【摘 要】
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如今越来越多的血液疾病威胁着人类,而血液疾病中有大部分是由于基因的缺陷导致。所以对造血发育的研究和对由基因缺陷造成的血液疾病的研究,对于临床治疗有着非常重要的意义。而斑马鱼与人类造血系统有高度的保守性,并具有胚胎透明等优点,是一种理想的造血发育和血液疾病研究的动物模型。Diamond-Blackfan anemia-like（DBAL）是由基因epo的突变导致的先天发育不全贫血,临床表现为纯红细胞
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目81870100； 国家自然科学基金面上项目31871475；
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如今越来越多的血液疾病威胁着人类,而血液疾病中有大部分是由于基因的缺陷导致。所以对造血发育的研究和对由基因缺陷造成的血液疾病的研究,对于临床治疗有着非常重要的意义。而斑马鱼与人类造血系统有高度的保守性,并具有胚胎透明等优点,是一种理想的造血发育和血液疾病研究的动物模型。Diamond-Blackfan anemia-like（DBAL）是由基因epo的突变导致的先天发育不全贫血,临床表现为纯红细胞再生障碍性贫血,红细胞增殖分化受损,患者选择性缺乏红细胞前体和祖细胞。但是目前只有骨髓移植和输入重组促红细胞生成素可治疗该疾病,价格昂贵并且具有副作用,因此构建该疾病的动物模型,对于临床治疗以及进一步探究epo在造血发育中的作用具有重要指导意义。本文以斑马鱼为模型建立了 DBAL疾病模型。本研究通过使用CRISPR/Cas9系统对斑马鱼基因epo进行敲除,获得了稳定遗传的后代。我们检测了epo突变体胚胎期血液表型,其原始红系和原始髓系的表达都没有受到影响。在定向造血时期,HSPC发育分化而来的其他各个谱系:血小板、髓系以及淋系均没有明显变化,只有红系前体标志gata1的表达和成熟红细胞标志be1显著减少。我们检测到斑马鱼epo突变体定向红系造血时期红细胞表面标记基因以及红细胞发育相关基因表达降低,血红蛋白功能受损以及红系细胞数量明显降低。之后探究了epo突变体定向红系造血缺陷的原因,我们发现由于epo表达的缺失,导致红系发育出现问题,其细胞自身增殖减少、凋亡增加造成了红系细胞数量减少。这些均与DBAL患者仅纯红细胞再生障碍性贫血,选择性缺乏红细胞前体和祖细胞以及红细胞增殖分化受损的临床表现相似。为了进一步验证该突变体可以作为DBAL贫血疾病模型,我们注射了已知治疗人类贫血药物重组人红细胞生成素（rHuEPO）以及人源epo mRNA,结果发现均能部分拯救斑马鱼epo突变体的红系缺陷。进一步确定了斑马鱼epo突变体可以作为人类DBAL疾病模型,便于高通量药筛,并且还能够为进一步探究epo在造血发育中的作用提供方便。
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