【摘 要】
:
如今越来越多的血液疾病威胁着人类,而血液疾病中有大部分是由于基因的缺陷导致。所以对造血发育的研究和对由基因缺陷造成的血液疾病的研究,对于临床治疗有着非常重要的意义。而斑马鱼与人类造血系统有高度的保守性,并具有胚胎透明等优点,是一种理想的造血发育和血液疾病研究的动物模型。Diamond-Blackfan anemia-like(DBAL)是由基因epo的突变导致的先天发育不全贫血,临床表现为纯红细胞
【基金项目】
:
国家自然科学基金面上项目81870100; 国家自然科学基金面上项目31871475;
论文部分内容阅读
如今越来越多的血液疾病威胁着人类,而血液疾病中有大部分是由于基因的缺陷导致。所以对造血发育的研究和对由基因缺陷造成的血液疾病的研究,对于临床治疗有着非常重要的意义。而斑马鱼与人类造血系统有高度的保守性,并具有胚胎透明等优点,是一种理想的造血发育和血液疾病研究的动物模型。Diamond-Blackfan anemia-like(DBAL)是由基因epo的突变导致的先天发育不全贫血,临床表现为纯红细胞再生障碍性贫血,红细胞增殖分化受损,患者选择性缺乏红细胞前体和祖细胞。但是目前只有骨髓移植和输入重组促红细胞生成素可治疗该疾病,价格昂贵并且具有副作用,因此构建该疾病的动物模型,对于临床治疗以及进一步探究epo在造血发育中的作用具有重要指导意义。本文以斑马鱼为模型建立了 DBAL疾病模型。本研究通过使用CRISPR/Cas9系统对斑马鱼基因epo进行敲除,获得了稳定遗传的后代。我们检测了epo突变体胚胎期血液表型,其原始红系和原始髓系的表达都没有受到影响。在定向造血时期,HSPC发育分化而来的其他各个谱系:血小板、髓系以及淋系均没有明显变化,只有红系前体标志gata1的表达和成熟红细胞标志be1显著减少。我们检测到斑马鱼epo突变体定向红系造血时期红细胞表面标记基因以及红细胞发育相关基因表达降低,血红蛋白功能受损以及红系细胞数量明显降低。之后探究了epo突变体定向红系造血缺陷的原因,我们发现由于epo表达的缺失,导致红系发育出现问题,其细胞自身增殖减少、凋亡增加造成了红系细胞数量减少。这些均与DBAL患者仅纯红细胞再生障碍性贫血,选择性缺乏红细胞前体和祖细胞以及红细胞增殖分化受损的临床表现相似。为了进一步验证该突变体可以作为DBAL贫血疾病模型,我们注射了已知治疗人类贫血药物重组人红细胞生成素(rHuEPO)以及人源epo mRNA,结果发现均能部分拯救斑马鱼epo突变体的红系缺陷。进一步确定了斑马鱼epo突变体可以作为人类DBAL疾病模型,便于高通量药筛,并且还能够为进一步探究epo在造血发育中的作用提供方便。
其他文献
国际组织和国际机构重视海洋生态保护和海洋经济可持续发展,高度关注蓝色经济和蓝色增长,加快推进蓝色金融国际进程,目前已经取得较大进展。近年来,国家提出建设“海洋强国”,陆续发布海洋生态治理和海洋经济产业中长期规划,重点沿海省市也提出了具体政策,为蓝色金融发展提供了较好的政策环境,同时国内部分机构陆续开展本土实践,初步积累了不少经验。加快探索具有中国特色的蓝色金融发展路径,开创中国蓝色金融发展道路具有
研究背景:本团队创立了一种新的细胞外囊泡分离富集方法即液压透析法,本研究主要在蛋白质组学方面对该方法与超高速离心法进行比较分析,随后研究MASP2蛋白在肾小球疾病患者尿液细胞外囊泡中的表达情况。方法:以健康人的晨尿为对象,利用液压透析法和超高速离心法提取尿液细胞外囊泡后,透射电镜和纳米示踪技术观察其形态和粒径分布情况,采用串联质量标签标记技术(TMT)结合质谱技术对样本蛋白质组学进行分析和比较。以
研究目的探讨二甲双胍在小鼠创伤性骨关节炎模型中的作用以及作用机制的研究。研究方法1.建立小鼠骨关节炎实验动物模型:1.1使用8周龄的雄性C57BL/6小鼠诱导膝关节内侧半月板不稳定的OA模型(DMM模型),并随机分成三组(单纯手术组(DMM),DMM+二甲双胍不同浓度的治疗组(10Omg/kg/d,200mg/kg/d);每组n=24)。从术后的第二天开始,给予小鼠口服灌饲法,使用不同浓度的二甲双
微管是一种普遍存在于真核细胞内的中空管状蛋白纤维,主要由α和β两种微管蛋白亚基组成。微管具有参与细胞有丝分裂,细胞内物质的转运和信号传导等重要生理意义。恶性肿瘤的典型特征是不受控制的进行有丝分裂,而细胞的有丝分裂过程必须依靠微管蛋白形成的纺锤体协助完成,若抑制微管则会导致纺锤体合成受阻,细胞无法完成分裂增殖,进而导致其凋亡或死亡。因此,微管蛋白抑制剂已经成为了抗肿瘤药物研究的热门领域之一。目前临床
为总结区域绿色金融发展模式,评估绿色金融改革创新试验成效,本文在构建理论模型的基础上,利用双重差分模型分析了其对试验区内企业的债券信用利差的影响及微观机理。研究发现,绿色金融改革创新试验会降低试验区内企业的债券信用利差,且主要降低非重污染企业的债券信用利差,而对重污染企业没有显著影响。融资机制和信息机制检验发现,绿色金融改革创新试验降低债券信用利差是因为缓解了试验区企业的融资约束。异质性分析表明,
物体发出的声音通过空气传播,经外耳、中耳和内耳的传导系统,引起耳蜗内淋巴液和基底膜纤维的振动,并由此激起听觉细胞的兴奋,产生神经冲动。冲动沿着听觉神经传到丘脑后内侧膝状体(Medial Geniculate Nucleus,MGB)后进入大脑听皮层(Auditory Cortex,AC),在AC进行初级处理加工后向联合皮层传输并进行听觉信息的加工整合和综合处理,更加快速准确地获取相关的信息,并继续
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中影响认知、记忆、学习和发育的主要兴奋性氨基酸神经递质。谷氨酸被释放到突触间隙,与谷氨酸受体结合发挥效应。而突触间隙多余的谷氨酸则需要兴奋性氨基酸转运体(excitatory amino acid transporters,EAATs)所终止。由于细胞外没有谷氨酸代谢酶,因此谷氨酸转运体摄取是快速清除胞外谷氨酸的唯一方法。谷氨酸转运体功能受损或表达下降,导致细胞外谷氨酸
研究背景弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin lymphoma,NHL),随着利妥昔单抗的普及,DLBCL病人的预后得到了较大的改善,但仍有部分患者对化疗耐药。该部分患者往往同时存在MYC和BCL2/BCL6蛋白异常表达或基因重排,我们称之为高级别B细胞淋巴瘤(High-grade B-cell
背景:脊椎动物的造血系统发育是一个有序的动态过程,在这一复杂的过程中,造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)的早期发育过程是最为关键和重要的。当HSC或前体细胞发生异常时,单克隆扩增的细胞在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚并浸润其他组织脏器,抑制正常造血功能,继而引发白血病。近年来,人们对白血病的发病机制进行了深入研究,发现除了细胞遗传学变化之外,表观遗传修饰的异
生物的造血过程是一个有序而复杂的动态过程,从胚胎发育开始,贯穿生物体一生不断产生并补充血液系统。在这个过程中每个血液细胞受到不同转录因子的调控从而发育成不同的成熟血细胞。其中任何一个环节的出错都有可能引起造血异常造成血液疾病的发生。目前造血过程的分子调控机制依然不明确。因此深入研究造血过程中各种血细胞生成的细胞分子遗传学特征,对临床治疗和诊断血液系统疾病具有重要意义。斑马鱼作为新兴的模式生物在血液