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背景:帕金森病(Parkinsonsdisease，PD)是一种常见的神经变性性疾病，以选择性的中脑黑质（Substantianigra,SN）多巴胺能神经元丢失为病理特征。然而最近几十年来，人们在PD患者脑内发现，脑桥蓝斑核(Locusceruleus，LC)也存在变性，其程度甚至比SN严重，出现时间也更早。LC是脑内最主要的去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)能神经核团，它与SN同属儿茶酚胺能神经核团，有许多共同特征。研究已证实，LC的变性也是阿尔兹海默病(Alzheimerdisease，AD)的早期病理表现。有证据表明AD中LC的病理改变会导致皮质和海马内小胶质细胞的功能异常，促进神经元的萎缩变性。由于小胶质细胞功能异常也被认为是PD的重要发病机制，因此我们推测在PD病理过程中，LC的病变也可能会影响SN区域的小胶质细胞功能，从而促进多巴胺能神经元的变性死亡。 方法:为证实此设想，我们在本研究中，使用了针对LC的特异性去甲肾上腺素毒性药物N-(2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine(DSP4)以损伤小鼠的LC，在此基础上再用1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine(MPTP)或lipopolysaccharide(LPS)来制作PD模型，观察SN和纹状体(Striatum,Str)部位的小胶质细胞和多巴胺能神经元胞体和末梢的病理变化。针对多巴胺能神经元，我们使用免疫组化进行特异性染色，对阳性神经元或纤维数量进行定量分析。针对小胶质细胞，我们除了通过免疫组化染色对小胶质细胞的形态和数量进行分析，还检测小胶质细胞相关的多种炎症、氧化应激、和营养因子，从而对其功能状态进行评估。进一步，为了探讨脑内炎症反应的区域选择性，我们对皮质内小胶质细胞相关的炎症反应进行检测。最后通过体外细胞培养证实NE对小胶质细胞的作用。 结果:首先，本研究结果发现小鼠MPTP模型本身可以损伤SN的多巴胺能神经元但不引起LC的明显变性;但人为使LC损伤后，MPTP或LPS的刺激则均能加重SN的变性。其次，在证实LC的损毁对SN变性具有促进作用后，我们发现在LPS模型中，LC损毁导致的NE缺乏可使SN区域小胶质细胞激活延长，相关的炎症反应增强，包括多种促炎因子、抑炎因子和炎症相关的细胞表面分子在LC损毁后其合成增多、反应时程延长，而在MPTP模型中，小胶质细胞的激活则减弱，对应的是其相关保护修复作用的减弱，说明这两种模型中小胶质细胞功能的变化通过不同机制促进了多巴胺能神经元的死亡。第三，由于PD的神经元变性较为特异的发生在SN，我们探讨这种区域选择性是否与LC有关，所以在LPS模型中，我们将小胶质细胞在SN区域的变化与皮质区域进行对比，尽管可见皮质与SN内的炎症反应均会受NE缺失的影响而加重，但LPS刺激所引起的炎症反应在SN中明显强于皮质，显示了一定的损伤选择性。第四，在小胶质细胞与不同细胞分别共培养的体外试验中，我们进一步证明了NE可以抑制小胶质细胞的炎症反应;对比小胶质细胞与MN9D及RMNE6细胞分别共培养的结果发现，虽然NE可以抑制不同共培养体系中的炎症反应，但LPS刺激本身引起的炎症反应在MN9D共培养体系中更明显。 结论:以上研究结果说明，LC的损伤可以通过影响中脑的小胶质细胞功能而加重PD的病理进程。脑内炎症本身的区域性差异与NE缺失对炎症反应的影响可能共同导致了SN的多巴胺能神经元的选择性损伤。这为PD的发病机制提供了新的理论依据。