论文部分内容阅读
原发性高血压是一种严重危害人们健康的常见慢性疾病，是导致心血管疾病致残率和死亡率的首要因素。在全世界约有20％的成年人罹患原发性高血压。近二三十年来，对原发性高血压进行了广泛而深入的研究，在原发性高血压的预防和治疗等方面也得了令人瞩目的成就，但由于原发性高血压的发病机制复杂，是由遗传和环境等多种因素相互作用所致，因而对于高血压病的病因学的研究没有取得突破性的进展。通过对原发性及其它心血管病危险因素的治疗，能够有效降低心血管疾病的死亡率。但治疗原发性高血压的临床药物种类很多，对于每种药物的单药治疗均有相当比例的患者无法获得满意的疗效。研究影响抗高血压药物疗效的环境和遗传因素，为临床更有效地治疗高血压提供个体化治疗依据，是当前抗高血压治疗研究需要解决的重要问题。
研究目的：本研究是在中国原发性高血压患者中开展血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂类药物依贝沙坦的药理基因组学研究课题的一部分。为了从遗传和环境两方面探讨依贝沙坦药代和药效的影响因素，我们开展了吸烟对依贝沙坦血药浓度的影响，依贝沙坦血压浓度和降压疗效的相关性，心房利钠肽基因Val7Met多态性对原发性高血压患者依贝沙坦基线血压、血药浓度和降压疗效的影响以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因多态性与依贝沙坦降压疗效地相关性等多项分析研究。研究方法：在本研究中，至少两周内未接受抗高血压治疗的入选原发性高血压患者，接受口服依贝沙坦150mg/天连续四周的抗高血压治疗。每个受试者的身高、体重以及治疗第一天和最后一天的服药前血压值和静脉血分别被专业的研究人员测量和收集，年龄、性别、职业、受教育程度、吸烟和饮酒等流行病学资料则通过流行病学问卷调查获得。血药浓度的测定使用高效液相色谱－荧光检测方法测定，而单核苷酸多态性位点的基因型分型由Taqman技术或PCR-RFLP方法完成。研究结果：(1).不吸烟者和从前吸烟者的平均依贝沙坦稳态谷血药浓度水平明显低于现吸烟者(β±se：-16.1±6.2，p=0.01；β±se：-20.2±6.3，p=0.001)，两个地区的结果趋势一致。根据年龄分层分析后，发现在老年患者中(＞60岁)现吸烟者的血药浓度值较分别比不吸烟者和从前吸烟者高了51％和100％。(2).在总的样本中依贝沙坦血药浓度水平与降压疗效无明显的相关性。根据血药浓度水平分层后的分析结果表明，只有在血药浓度低于40ng/ml组中，患者的降压疗效与依贝沙坦血药浓度呈正相关(收缩压降压值：校正后β±SE,0.33±0.10，p=0.001；舒张压降压值：校正后β±SE，0.16±0.05，p=0.001)，分地区分析后的结果，与总样本的结果相似。(3).携带Val7Met多态性Met等位基因患者和Val/Val纯合野生型患者相比，具有较低的平均基线舒张压和治疗第28天服药前血药浓度水平(基线舒张压：β±SE，-2.5±1.0mmHg，p=0.012；血药浓度：β±SE，-12.6±4.1ng/ml，p=0.002)。尽管在总的样本中，依贝沙坦降压疗效在不同基因型人群中无显著性差异，但是按患者的基线舒张压水平分层后分析的结果显示，高基线舒张压患者组(DBP＞=100mmHg)的Met等位基因携带者的平均收缩压和舒张压降压值均显著低于Val/Val纯合野生型患者(收缩压下降：β±SE，-9.8±2.9mmHg，p=0.0007；舒张压下降：β±SE，-5.7±1.4mmHg，p＜0.0001)。(4).CYP11B2基因的C-344T和I339T多态性以及ACE基因的N715K多态性均与依贝沙坦的舒张压降压疗效有关。而CYP11B2基因C-344T和的AGT基因T174M多态性与依贝沙坦的收缩压降压疗效有关。另外的两个单核苷酸多态性位点(CYP11B2G435S和AT1RRS388915)与依贝沙坦的降压疗效无显著相关性。单倍型分析显示，由CYP11B2基因C-344T、I339T和G435S三个多态性位点构建的单倍型与受试者的舒张压降压疗效相关(GlobalScore=13.9，P=0.008)，而与收缩压的相关性未达到统计学显著性(GlobalScore=8.0，P=0.09)。Haplo-GLM分析的结果与上述Haplo-Score的结果基本一致，与TTG单倍型携带者相比，CTA单倍型患者的依贝沙坦收缩压和舒张压疗效均显著较好；而TAA单倍型携带者则具有较差的舒张压疗效。结论：(1).吸烟可能是男性原发性高血压患者依贝沙坦稳态谷血药浓度的影响因素。(2).在血药浓度较低时，依贝沙坦的降压疗效和血药浓度可能存在正性的剂量－反应关系。(3).hANP基因Val7Met单核苷酸多态性位点可能是影响中国原发性高血压患者基线舒张压、依贝沙坦血药浓度和降压疗效的遗传因素之一。(4).CYP11B2基因多态性及相应的单倍型可能与原发性高血压患者的依贝沙坦降压疗效相关，ACE基因N715K多态性亦可能会影响到原发性高血压患者的依贝沙坦舒张压降压疗效。