本研究涉及祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌疗效的随机双盲安慰剂对照研究、中西医结合治疗对晚期结直肠癌患者预后影响的队列研究和中医治疗晚期结直肠癌获益人群特征的多因素分析,故从三方面陈述研究摘要。1祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌疗效及安全性的随机双盲安慰剂对照临床试验[背景]祛邪胶囊出自明代医家李中梓所设古方“阴阳攻积丸”,结合我科杨宇飞主任医师多年临床经验化裁而成。祛邪胶囊在我科临床应用已经十余年,在前期的临床试验中我们发现,祛邪胶囊可以降低Ⅱ-Ⅲ期结肠直肠癌术后复发转移率。早在10年前,我们曾开展一项小样本的祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌的随机对照研究,结果显示治疗组中位生存期(mOS)较对照组延长了 4个月(17 VS 13m p<0.05)。但是由于样本量太少(40例)、没有设置盲法和安慰剂对照、治疗混杂因素过多等问题,使得最终结论的可信度降低。为进一步验证祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌的疗效及安全性开展此随机双盲安慰剂对照临床研究。[方法]采用区组随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验的方法,筛选2014年4月1日至2015年7月31日中国中医科学院西苑医院肿瘤科门诊和住院的晚期结直肠癌患者共60例,按1:1的比例分为治疗组和对照组,每组30例。盲底封闭于不透光的信封交由北京岐黄药品临床研究中心妥善保管。治疗组采用常规中西医治疗联合祛邪胶囊,对照组采用常规中西医治疗联合安慰剂,治疗3个月后进入长期随访,观察两组患者总生存期(OS)、无进展生存期(PFS),两组患者治疗前后中医症状评分,安全性指标和不良反应。本研究已通过西苑医院伦理委员会的审核批准,并在中国临床试验中心注册(注册号:ChiCTR-IOR-16009733),北京岐黄药品临床研究中心负责课题的监查。[结果]共有121例患者进入筛选,筛选失败61例,入组60例,首例入组时间2014年4月4日,最后一例入组时间2015年7月27日,筛选入组患者60例,剔除3例,脱落3例。治疗组010号因自行退出试验,012、049号失访,023、041、060号因未按照方案完成服药而剔除。至研究结束最终纳入分析的为54例,治疗组25例,对照组29例。有24例患者达到临床终点(死亡),治疗组8例,对照组16例。23例患者在长期随访阶段,最长随访时间30个月。治疗组中位生存期较对照组延长了 9个月(mOS 23 VS 14,p=0.060),具有非常显著的临床意义,统计上可以看到明显趋势,但差异尚无统计学意义,考虑可能与样本量偏小有关。在非老年(年龄<65岁)亚组、左半结肠亚组、二线及二线以上治疗亚组中,治疗组较对照组均显示出明显的生存获益(p=0.006,0.038,0.013)。祛邪胶囊安全性良好,未出现严重的血液学毒性及肝肾功损伤。在不良事件中,除治疗组有1例患者出现1次“腹痛”考虑可能与实验药物相关外,其它无相关性不良事件发生。[结论]祛邪胶囊可以延长晚期结直肠癌患者的生存期,对非老年患者、一线治疗失败的患者和左半结肠癌患者的生存获益更为明显;祛邪胶囊安全性良好。2中西医结合治疗对晚期结直肠癌患者预后影响的队列研究[背景]中西医结合治疗是中国治疗恶性肿瘤的重要特色和优势,但是受限于理论体系的差异和非常“个体化治疗”的临床特点,中西医结合治疗包括结直肠癌在内的恶性肿瘤的有效性仍然缺乏高质量临床试验和足够的循证医学证据。我科前期完成的研究显示:中医治疗可以降低Ⅱ-Ⅲ期结肠直肠癌术后复发转移率。第一部分祛邪胶囊RCT的结果显示:祛邪胶囊组中位生存期较对照组延长了 9个月(mOS 23 VS 14,p=0.060),具有非常显著的临床意义。祛邪胶囊RCT的附加分析验证了我们的临床假设:中医治疗(含祛邪胶囊)对男性、放疗、RAS/BRAF突变的晚期结直肠癌患者效果好。但受限于研究样本量,我们所能分析的临床特征过少,且检验效能不高,故我们设计了第二部分回顾性队列研究,扩大了样本量,首先比较中西医治疗队列与单纯西医治疗队列的疗效,进而在第三部分研究中采用多因素分析的方法筛选中医治疗晚期结直肠癌的优势人群特征,并尝试与西医治疗治疗晚期结直肠癌的优势人群特征进行比较,以期有助于临床制定治疗决策,使患者得到更好的生存获益。本研究通过队列研究的方法,在晚期结直肠癌患者中比较中西医治疗队列与西医治疗队列的生存结局,验证中西医结合治疗晚期结直肠癌的疗效。[方法]采用队列研究设计,将“是否连续接受≥3个月中医治疗”作为暴露因素。符合此暴露因素的患者分入中西医结合治疗列队(110人),不符合此暴露因素的患者分入西医治疗队列(225人)。比较两队列间的总生存、无进展生存和第1、2、3年生存率。本研究已通过西苑医院伦理委员会的审核批准,并在中国临床试验中心进行注册(注册号:ChiCTR-IOR-17010497)。[结果]中西医队列的mOS为18个月(95%CI 15-21),西医队列的mOS为16个月,中西医队列的mPFS为6个月(95%CI 4-7),西医队列的mPFS为5个月(95%CI 4-6),差异均无统计学意义(p= 0.186,0.223)。在女性、右半结肠、一线治疗亚组中,中西医队列的0S和PFS均优于西医队列,差异具有统计学意义。在老年亚组(年龄>65)中西医队列的OS优于西医队列。中西医队列与西医队列第1、2、3年生存率分别是73%和63%,36%和31%,27%和20%。[结论]中西医结合治疗可以延长晚期结直肠癌患者的生存期,在女性、右半结肠、老年、一线治疗的患者中优势明显。3中医治疗晚期结直肠癌获益人群特征的多因素分析[背景]临床中我们发现,并非所有晚期恶性肿瘤患者都能从中医治疗中获益。如何进一步提高结直肠癌的临床疗效,寻找中医治疗的受益人群,是提高结直肠癌中医疗效的关键。但是,中医治疗的获益人群具备怎样的特征是我们目前尚不知晓的,探索肿瘤患者对中医治疗的受益程度,筛选中医治疗的获益人群和非获益人群,对肿瘤个体化治疗和卫生经济学均具有重要的战略意义。目前国内关于治疗结直肠癌的中医临床治疗报道十分有限,尚未见筛选中医治疗晚期结直肠癌获益人群的临床报道。筛选并归纳中医治疗获益人群的基本特征,制定对应的中医治疗措施,是实现结直肠癌“中医精准治疗”、提高临床疗效的一个突破口,为中医治疗晚期恶性肿瘤的研究提供新的视角。在第一部分祛邪胶囊RCT的附加分析验证了我们的临床假设:中医治疗(含祛邪胶囊)对男性、放疗、RAS/BRAF突变的晚期结直肠癌患者效果好。但受限于研究样本量,我们所能分析的临床特征过少,且检验效能不高,故我们设计了第二部分队列研究,扩大了样本量,在第二部分研究中比较了中西医治疗队列与单纯西医治疗队列的疗效,第三部分研究内容是在第二部分研究内容基础上,试图进一步找寻和回答究竟哪些因素是中医治疗晚期结直肠癌的优势因素,或者说,具备哪些因素的患者是中医治疗的获益人群。[方法]回顾2013年8月1日至2015年12月31日西苑医院肿瘤科、北京肿瘤医院消化内科Ⅳ期结直肠癌全部患者,按照“是否连续接受≥3个月的中医治疗”作为暴露因素分为两组:中西医治疗组和西医治疗组,随访至患者死亡,未死亡患者随访至2016年11月30日。按照患者总生存是否≥18个月划分“获益人群”和“非获益人群”,中西医治疗组采集年龄、性别、左右半等14项临床资料进行logistic回归分析,西医治疗组采集12项临床资料进行logistic回归分析,筛选中西医结合治疗晚期结直肠癌获益人群特征,并与西医治疗Ⅳ期结直肠癌获益人群特征进行比较。[结果]性别、左右半、靶向、转移程度(低vs高中)、分化程度(高vs中低)、正虚(肺肾亏虚、肝肾亏虚、脾肾亏虚VS肝郁脾虚)差异有统计学意义。在其他影响因素相同的情况下,女性疗效好的概率是男性的3.5倍(p= 0.029),原发部位在右半结肠疗效好的概率是在左半结肠的4.4倍(p = 0.049),未接受靶向治疗患者的疗效好的概率是接受靶向治疗的5.2倍(p=0.016),骨、淋巴结及其它部位转移患者疗效好的概率是肝、胸膜、腹膜、脑转移、肺、脾、腹壁、吻合口转移患者的38.2倍(p= 0.001),高分化疗效好的概率是中低分化的13.2倍(p= 0.012),肺肾亏虚、肝肾亏虚、脾肾亏虚疗效好的概率是肝郁脾虚的4.7 倍(p = 0.028)。[结论](1)中医治疗晚期结直肠癌获益人群的特征是:女性、右半结肠、无靶向治疗、骨转移、淋巴结转移、高分化、中医辨证为肺肾亏虚证、肝肾亏虚证、脾肾亏虚证。(2)右半结肠癌整体预后明显差于左半结肠癌已是共识,本研究中筛选出的中医治疗获益人群“右半结肠”、“女性”等特征却与西医公认的不良预后因素相符合,生存亚组分析和多因素分析结果均提示中西医结合治疗明显延长了“右半结肠”、“女性”、“无靶向治疗”患者的生存时间,对于“RAS基因突变”的患者也有延长生存的趋势。