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医学上高原是指海拔2500 m以上的高地,我国高原总面积约为310万平方千米,是世界上高原面积最大的国家。随着“一带一路”经济带战略以及现代交通的快速发展,每年从平原进入高原的人群逐渐增多。机体进入高原低氧环境后中枢神经系统、血液循环系统和消化系统等的功能和状态产生一定的影响,进而影响各系统组织细胞上药物转运蛋白的表达。课题组在前期的文献调研中发现,现有的缺氧条件下药物转运蛋白的研究多集中于肝、肾、小肠等组织器官,关于缺氧条件下血脑屏障中药物转运蛋白表达变化的研究较少,血脑屏障中的药物转运蛋白在限制营养物、代谢产物和药物进出脑部发挥药效的过程中至关重要。同时之前的研究多采用整体脑组织,很难反映血脑屏障中药物转运蛋白表达的差异性。所以,课题组依据相关文献,提取了大鼠脑组织中的血脑屏障结构即脑微血管段,设计了如下实验,旨在探讨高原缺氧对血脑屏障中药物转运蛋白的影响。第一,研究了模拟高原缺氧对大鼠血气、生化和脑组织变化的影响。（1）血气结果显示,随着海拔的上升,机体的pO2和sO2等显著性降低,机体处于缺氧状态;（2）生化指标结果显示,高原缺氧导致大鼠的肝、肾组织发生损伤;（3）脑部病理结果显示,随着海拔的上升,大鼠海马椎体排列紊乱,出现核固缩,大鼠脑组织出现损伤;（4）考察了缺氧对血脑屏障完整性的影响,结果显示,随着海拔的增加,血脑屏障的完整性无明显改变。第二,研究了高原缺氧对血脑屏障中药物转运蛋白表达的影响。设计了两种不同缺氧状态（不同海拔缺氧处理和同一海拔不同缺氧时间处理）,采用Real Time-PCR方法和Western Blot方法比较了缺氧对血脑屏障中10个药物转运蛋白表达的影响。结果显示:（1）随着海拔的增加,血脑屏障中的药物转运蛋白P-gp、Mrp4、Bcrp、Pept2、Mct1、Oatp1c1、Oat3、Cnt2和Glut1在mRNA水平的表达均显著性的增加,而Octn2在mRNA水平的表达随着海拔的上升而下降,同时P-gp、Mrp4、Bcrp、Pept2、Oat3和Glut1在蛋白水平的变化趋势与其mRNA水平一致;结果表明随着海拔的上升血脑屏障中不同药物转运蛋白的变化趋势是不一致的;（2）在同一高海拔地区（海拔4010 m）随着缺氧时间的增加,与缺氧1d组相比,血脑屏障中的药物转运蛋白Mrp4、Pept2、Glut1、Mct1、Oatp1c1和Cnt2在缺氧2d时mRNA水平的表达最高;而P-gp、Bcrp、Oat3和Octn2在缺氧3d时mRNA水平的表达最高,其他变化趋势非正相关,Mrp4、Pept2、Glut1、P-gp、Bcrp和Oat3蛋白水平的变化趋势与mRNA水平一致,其它变化趋势则非正相关;结果说明,在同一高海拔地区随着缺氧时间的增加血脑屏障中不同药物转运蛋白的变化趋势是不一致的。第三,验证了药物转运蛋白表达的变化趋势与其转运能力的相关性,研究了血脑屏障中药物转运蛋白P-gp的特异性底物苯妥英钠在高原缺氧状态下的药代动力学变化。结果显示,在高原缺氧状态下苯妥英钠的AUC、MRT、t1/2显著性升高,CL显著性降低,表明急进高原后,苯妥英钠的吸收程度和吸收速率都加快,而排泄减慢,即苯妥英钠在高原缺氧坏境中从机体消除速度变慢,体内血浆药物浓度比平原组要高。提示为维持正常的血药浓度,在高原缺氧环境下需降低给药剂量。第四,研究了缺氧对P-gp特异性底物苯妥英钠在脑脊液中浓度的影响。结果显示,缺氧后大鼠脑脊液中P-gp特异性底物苯妥英钠的浓度显著性升高,同样缺氧条件下P-gp蛋白和mRNA水平的表达也显著性增加,认为P-gp的表达变化可能与其底物在脑脊液中浓度的变化呈正相关;为此加入了P-gp抑制剂维拉帕米,结果显示P-gp受到抑制以后,脑脊液中苯妥英钠的浓度也显著性降低;说明血脑屏障中P-gp表达的变化与脑脊液中苯妥英钠浓度的变化趋势相一致。综上,本研究主要得到以下结论:高原环境影响了血脑屏障中药物转运蛋白的表达,进而影响药物转运蛋白介导的底物在脑脊液中的浓度,影响药效的发挥。本研究为急进高原人群脑部疾病的合理用药提供一定的理论支持和参考依据。