槐定碱(sophoridine, SP,结构式见图1),从天然植物苦豆子中提取的天然产物,作为一类抗肿瘤新药,于2005年经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准上市,主要用于恶性滋养细胞肿瘤的治疗。槐定碱是通过抑制DNA拓扑异构酶I(topoⅠ)而发挥抗肿瘤作用。与目前临床上使用的三种喜树碱类topoⅠ抑制剂相比,槐定碱具有安全性好、毒副反应低、结构简单等优点,而有关槐定碱的结构修饰与优化未见文献报道。本论文以槐定碱为先导化合物,针对槐定碱分子中的1-位氮原子、D环结构及开环衍生物(N-取代槐定酸,图1)12-位氮原子上的结构片段进行较为系统的结构修饰与优化,共设计合成了27个槐定碱类似物。通过对人肝癌HepG2细胞抗增殖活性的测定,初步总结了此类化合物的抗肿瘤构效关系。初步构效关系分析表明：(1)槐定碱1-位N上引入氧原子或烷基,活性降低甚至丧失；(2)槐定碱D环结构不是抗肿瘤活性所必需的；(3)N-取代槐定碱12-位N上(R基团)引入脂肪族酰基,化合物的细胞毒活性可大幅提高,其中,引入溴乙酰基得到的衍生物6b,细胞毒活性为先导化合物槐定碱的6倍。引入大基团如含不同取代的苯甲酰基,化合物细胞毒降低甚至丧失,说明大基团的引入不利于化合物细胞毒活性的保持。27个目标物中,化合物6b和化合物6d具有较强的抗人肝癌HepG2细胞增殖活性,IC50值分别达到15.4μg/mL和43.6μg/mL其中化合物6b (30μg/mL)对其它三株不同肿瘤细胞系(结肠癌HCT-1116、肺癌A549和乳腺癌MCF-7)也显示较强的抗肿瘤活性。活性结果表明,化合物6b对肺癌A549细胞的敏感性最低,抑制率为40.0%；化合物6b对乳腺癌MCF-7细胞的敏感性最高,抑制率为73.3%。分子机制研究表明,6b的作用机制与槐定碱相似,显著抑制topoⅠ活性,将细胞周期阻断于S期,并最终导致细胞凋亡N-取代槐定酸组成一类新型topoⅠ抑制剂,对其进行进一步的结构修饰与优化,有可能获得活性高、毒性低的抗肿瘤候选化合物。