乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一,也是引起女性死亡的重要病因,研究乳腺癌相关的分子机制具有重要的意义。人类中,MERIT40基因所在位点是首个被发现的三阴性乳腺癌的风险位点。并且,该基因外显子区rs8170位TT基因型被发现与三阴性乳腺癌的高发病率相关。MERIT40蛋白是DNA双链损伤修复复合体BRCA1-A的组成成员之一,它的功能是维持整个BRCA1-A复合体的稳定性,促进复合体的组成并介导DNA损伤修复。为了探索MERIT40在乳腺癌中可能存在的新功能,我们实验室以MERIT40为饵进行了蛋白质间相互作用的筛查后发现PHGDH与MERIT40之间存在相互作用,并且在葡萄糖饥饿刺激下会增强这种相互作用。PHGDH是糖酵解——丝氨酸生物合成途径中的第一个分支酶,也是催化丝氨酸合成一系列反应的限速酶。许多研究证实,PHGDH高表达于多种乳腺癌中并与肿瘤细胞的生长息息相关,但其酶活调控机制仍不清楚。我们通过构建体外酶活测量体系发现,过表达MERIT40增强了PHGDH酶活力,而敲低MERIT40使PHGDH的酶活力降低了,体外回补MERIT40蛋白能够在一定程度上挽救由于MERIT40缺失导致的PHGDH酶活力的降低。在细胞模型中,MERIT40的存在可以很大程度上维持细胞在葡萄糖饥饿条件下的生存,降低细胞的死亡率。在小鼠乳腺原位移植瘤模型中,敲低MERIT40显著降低了 MDA-MB-468乳腺癌细胞在小鼠乳腺原位的生长速率。这一发现可能为乳腺癌的治疗提供一个新的药物靶点。