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增殖和凋亡作为细胞生理活动的两个重要方面,贯穿生命活动的始终。长期的研究发现有众多癌基因和抑癌基因参与对增殖和凋亡的调节。突变,感染,代谢以及环境因素都会造成癌基因和抑癌基因的遗传背景发生改变,导致调节的紊乱,继而引发包括肿瘤在内的各种疾病。了解癌基因和抑癌基因相互作用的机理,研究潜在的功能和作用,对于理解生命活动的本质,以至现实中各种疾病的防控与治疗,都具有深远的意义。
这里,我们研究了AAA+家族成员ruvb12对抑癌基因arf转录调控的影响,鉴定ruvb12作为arf的新的转录抑制基因和新的启动子结合蛋白,为arf的转录调控和ruvb12的功能研究提供了新内容。
在以酵母为平台的功能筛选中,我们发现hnrnpu的RNA结合结构域能够抑制caspase8引起的凋亡。在肿瘤细胞Hela中进行的进一步研究表明hnrnpu能够减弱TRAIL诱导的caspase8活化。对hnrnpu进行RNA干扰导致细胞对TRAIL更加敏感。我们还发现hnrnpu能够拮抗由阿霉素和紫外辐射引起的凋亡,促进细胞生存。这些都表明hnrnpu是一个重要的抗凋亡蛋白。
hnrnpu对于细胞保持正常的周期进程是必需的。下调hnrnpu导致p21上调并引起细胞增殖减慢。对p21进行RNA干扰部分恢复了hnrnpu下调对增殖的影响,表明hnrnpu确实能够通过降低p21水平来促进细胞增殖。
这些发现显示出hnrnpu在促进细胞存活和增殖方面起着重要的作用,是一个新的癌基因。提示hnrnpu可能是一个有价值的肿瘤治疗靶点。