目前,肿瘤治疗是医学领域的重要挑战之一。传统肿瘤治疗手段(化疗、放疗及手术)仍然有一定的局限性,例如:肿瘤耐药及毒副作用等。与传统药物相比,纳米材料具有独特的物理与化学性能,在生物医学工程领域有重要应用。其中,无机纳米材料凭借其低毒性、尺寸可控等优势,常被用于靶向治疗、药物缓释及热疗等研究,如:核磁成像(氧化铁纳米粒子)、催化作用(纳米酶)、检测(金纳米胶体)及光热治疗(硫化铜与金纳米棒等纳米粒子)等。尽管纳米颗粒在肿瘤治疗方面展示的各种优异性能得到了充分验证,但仍存在一些问题,需要进一步探讨及解决。目前,纳米药物通过静脉注射的方式进行给药,利用肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR效应),在肿瘤组织中聚集,发挥治疗效果。因此,纳米药物的尺寸、表面修饰、靶向效果及滞留时间等都是影响治疗效果的重要因素。我们将这些因素归纳为以下几点:(1)调理作用的影响;(2)靶向效果的影响;(3)纳米颗粒的稳定性及药物释放的影响。在本论文中,针对上述无机纳米材料在肿瘤治疗中存在的问题,我们设计了一系列功能化的无机纳米粒子,希望提高纳米药物在肿瘤治疗中的聚集,进而增强抗肿瘤治疗。本文的研究目的有以下几点所示:(1)基于表面化学对纳米药物在体内分布的影响,我们设计与合成了极低免疫原性的聚合物——聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMOZ)。在本文中,探讨PMOZ修饰的金纳米球在血液中的半衰期,及是否增加在肿瘤中的积累。根据结果,我们观察到PMOZ修饰的金纳米颗粒与聚乙二醇(PEG)修饰的金纳米颗粒在体外具有相似的稳定性、生物相容性。在第二次注射时,交替注射PEG与PMOZ修饰的金纳米的策略有利于减少血液清除现象的发生(accelerated blood clearance,ABCphenomenon),延长血液半衰期,减少非目标器官的积累,促进纳米颗粒进入肿瘤组织。(2)考虑到大部分肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)过表达,我们设计了一种主动靶向肿瘤细胞的纳米材料。西妥昔单抗(Ab)是一种目前已在临床应用的抗肿瘤抗体,能够靶向表皮生长因子受体。我们利用Ab作为靶向分子,与硫化铜纳米粒子(CuS NPs)结合,希望提高纳米材料在肿瘤部位聚集。同时,CuSNPs在近红外二区(NIR-II)有较好的光热效应,且NIR-II区的激光能够穿透更深的组织,进而增强光热治疗肿瘤的(PTT)效果。根据结果显示,CuS-Ab NPs通过主动靶向作用,显著地提高了纳米颗粒在肿瘤组织中的聚集。经过低功率的激光照射后,CuS-Ab NPs能够显著的抑制实体肿瘤的生长,另外,通过对肿瘤组织的免疫组化分析(IHC),CuS-Ab NPs治疗组的肿瘤血管的密度低于CuS NPs治疗组,说明抗血管生长及光热治疗联用能够提升抗肿瘤治疗效果。(3)药物的长效性是抗肿瘤治疗及抑制肿瘤转移的重要因素,纳米药物通过控制释放能够延长药物半衰期,降低机体毒性,增强疗效。在本文中,我们设计一种基于金纳米棒的载药系统,将化疗与光热治疗联用,抑制肿瘤生长及转移。根据照文献报道,我们首先合成了金纳米棒(GNR),利用巯基将聚乙二醇(mPEG-SH)修饰到金纳米棒表面。多巴胺(DA)是一种具有良好的生物相容性的生物分子,在碱性条件下,多巴胺能够在金纳米棒表面发生自聚反应,形成聚多巴胺(PD)。PD包覆在金纳米棒表面,即GNR@PD。阿霉素(DOX)通过静电作用或π-π堆积,吸附在GNR@PD纳米颗粒上,形成GNR@PD-PEG-DOX载药体系。当pH呈酸性时,DOX能够从纳米颗粒表面释放出来。另外,金纳米棒的长径比为3.6,在785nm波长左右具有强烈的吸收,呈现优异的光热转换效应。纳米颗粒被注射至机体内后,经血管运输,利用高通透性和滞留效应(EPR效应),累积在肿瘤部位。我们将激光照射肿瘤部位,纳米颗粒吸收光能,将光能转换为热能,显著提升肿瘤局部温度,从而杀死肿瘤细胞。另外,GNR@PD-PEG-DOX载药体系将化疗与热疗联用,不仅可以杀死肿瘤细胞,降低肿瘤组织中的增殖因子ki67的活性,还能够抑制肿瘤转移。