背景及目的癫痫是一种常见的神经系统疾病,全球约7 000万癫痫患者,我国癫痫患者近千万,仅次于脑血管疾病。大约70%的癫痫患者可以通过可用的抗癫痫发作药物（Anti-seizure Medications,ASMs）得到充分控制,而剩下的 20-30%是抗药性的,这部分患者可能被低估。难治性癫痫又称抗药性癫痫,国际抗癫痫联盟（International Alliance Against Epilepsy,ILAE）2010 将抗药性癫痫（Drug-resistant epilepsy,DRE）定义为两种正确选择、可耐受的抗癫痫发作药,经足够疗程及足够剂量药物治疗（无论单药或联合用药）仍未能控制癫痫的发作。尽管在过去20年中引入了十多个新的ASMs,但这些结果仍然没有改变。合理ASMs联合治疗,患者不仅对ASMs有效,而且还要对ASMs耐受性良好。本研究旨在探讨使用2种及2种以上ASMs治疗成人难治性癫痫的临床疗效及疗效的影响因素和不良反应,寻找适合的联合用药治疗方案,以指导多药联合治疗难治性癫痫的临床管理。资料及方法收集2019年4月至2020年6月年在山东大学齐鲁医院神经内科癫痫门诊就诊的联合使用2种及2种以上ASMs的116例成人难治性癫痫患者门诊资料,记录患者的临床基本资料、药物联合治疗方案、不良反应等。有效者定义为抗癫痫发作药物治疗后至少12个月无癫痫发作或癫痫发作频率降低（≥50%）。对患者的临床特征进行描述性分析,采用SPSS 23.0统计学软件对116例患者的数据进行数据分析,呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±SD）表示,计数资料用百分率表示,有效组、无效组组间计数资料采用χ2检验,P＜0.05表示差异具有统计学意义。研究结果1.116例难治性癫痫患者年龄18～65岁,平均（34.87±11.86）岁,发病年龄0-56岁,平均（24.32±14.14）岁,病程1-52年,平均（10.29±9.40）年,随访时间（12-22）个月,平均（15.22±3.35）个月。发作类型:局灶性起源（Focal Onset Seizure,FOS）28例（24.14%）,全面性起源（Generalized Onset Seizue,GOS）53 例（45.69%）,未知起源（Unknown Onset Seizue,UOS）35 例（30.17%）;病因分类:原因不明 72 例（62.07%）,结构性 36 例（31.03%）,感染性 5 例（4.31%）,免疫性 2 例（1.72%）,代谢性1例（0.86%）;癫痫完全控制25例（21.55%）,发作频率降低≥50%＜100%53例（45.69%）发作频率降低＜50%及以下38例（32.76%）,总有效者78例（67.24%）。2.ASMs使用的频次数由多到少依次为:丙戊酸钠（valproic acid,VPA）、左乙拉西坦（levetiracetam,LEV）、卡马西平（carbamazepine,CBZ）、拉莫三嗪（lamotrigine,LTG）、奥卡西平（oxcarbazepine,OXC）、托吡酯（topiramate,TPM）、拉考沙胺（lacosamide,LAC）、氯硝西泮（cloazepam,CZP）、苯妥英钠（phenytoin,PHT）、普瑞巴林（pregabalin,PGB）等。3.联合治疗方案及有效率 LTG+VPA（13/18 例,72.22%）、OXC+VPA（7/11 例,63.64%）、CBZ+LEV（7/11 例,63.64%）、CBZ+VPA（6/8 例,75%）、LEV+OXC（4/8 例,50%）、LEV+VPA（7/7 例,100%）、OXC+TPM（2/4 例,50%）、LAC+LEV（2/4 例,50%）、CBZ+TPM（3/4 例,75%）、三联方案 CBZ+LTG+VPA 4例,有效率为100%。4.风险因素包括:病程≥10年、癫痫发作次数每月≥4次、神经影像学异常。5.有效组39人（50%）报告不良反应,无效组16例（42.11%）报告了不良反应。两组不良反应无统计学意义研究结论1.不同作用机制的ASMs联合治疗难治性癫痫疗效较好。2.本研究ASMs二联最常见的组合是钠通道阻滞剂和多靶点ASMs的、其次是钠通道阻滞剂和SV2A调节剂的联合;三联方案中最常见的组合是快钠通道阻滞剂、慢钠通道阻滞剂和多靶点ASMs的三联治疗,然后是钠通道阻滞剂、SV2A调节剂和多靶点 ASMs3.最为有效的两药和三药联合治疗方案（本研究）:LEV+VPA、CBZ+LTG+VPA。较好的其他方案:CBZ+VPA、CBZ+TPM、LTG+VPA、OXC+VPA、CBZ+LEV。4.影响疗效的危险因素包括:病程≥10年、治疗前每月发病次数≥4次、神经影像学异常等。5.不良反应发生率有一定程度的增高,患者多能耐受,不影响药物的应用。