【摘 要】
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目的:目前已有大量实验证明右美托咪定治疗脓毒症有确切疗效,但其作用机理复杂,尚未阐明,其有效性、安全性需深入认证。故本课题旨在采用网络药理学及分子对接验证的办法,梳理并分析右美托咪定治疗脓毒症的关键靶点与信号通路,探讨右美托咪定治疗脓毒症的潜在作用机制,为后续实验研究提供理论依据和研究基础。方法:首先,从Drugbank、PubChem、STITCH、Pharm Mapper数据库检索药物关键词“
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目的:目前已有大量实验证明右美托咪定治疗脓毒症有确切疗效,但其作用机理复杂,尚未阐明,其有效性、安全性需深入认证。故本课题旨在采用网络药理学及分子对接验证的办法,梳理并分析右美托咪定治疗脓毒症的关键靶点与信号通路,探讨右美托咪定治疗脓毒症的潜在作用机制,为后续实验研究提供理论依据和研究基础。方法:首先,从Drugbank、PubChem、STITCH、Pharm Mapper数据库检索药物关键词“Dexmedetomidine”、从Gene Cards、Dis Ge NET、Drugbank数据库检索疾病关键词“Sepsis”,提取右美托咪定的药物作用靶点和脓毒症的疾病靶点信息,用韦恩图展示药物靶点和疾病靶点取交集获得的交集靶点,并利用cytoscape软件制作出药物-靶点-疾病的可视化网络图。然后,通过STRING数据库建立蛋白相互作用关系,利用cytoscape软件绘制蛋白相互作用网络图,同时利用拓扑学分析运算方法以确定右美托咪定干预脓毒症的关键靶点,从PDB蛋白质结构数据库下载关键靶点的蛋白质分子结构,用Auto Dock Vina软件和PyMol软件进行右美托咪定与关键靶点的分子对接验证。最后,用R语言cluster Profiler包对交集靶点进行GO生物功能富集分析和KEGG通路富集分析,获取右美托咪定治疗脓毒症的基本过程信息。结果:通过数据库检索,从数据库中提取到右美托咪定的药物作用靶点共173个、脓毒症的疾病靶点共907个。通过将药物靶点、疾病靶点取交集共获得31个靶点基因。识别到的前5个关键靶基因为IL-6、AKT-1、CASP-3、PPAR-α和SOD-2,经分子对接验证,右美托咪定与这5个关键靶基因的蛋白分子结构的结合活性均小于-5.0kcal/mol,提示它们之间具有潜在的结合活性。GO生物功能富集分析共富集到297个条目,其中靶点经生物学过程的有281个条目,主要涉及对活性氧的反应、对脂多糖的反应、对细菌来源分子的反应、对缺氧的反应、抗氧化反应、抗生素的代谢过程、平滑肌细胞增殖的调节等;经分子功能的有16个条目,主要涉及血红素结合、四吡咯绑定、氧化还原酶的活性、单加氧酶活性、氧结合、类固醇羟化酶活性、花生四烯酸单加氧酶活性等。KEEG通路富集分析一共得到了34个条目,内容涵盖酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、糖尿病并发症中的AGEs-RAGE信号通路、HIF-1信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、脂质和动脉粥样硬化等。结论:右美托咪定可能通过IL-6、AKT-1、CASP-3、PPAR-α、SOD-2等关键靶点发挥抑制炎症、抗凋亡和抗氧化等功能。此外,它在酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、糖尿病并发症中的AGEs-RAGE信号通路、HIF-1信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、脂质和动脉粥样硬化等相关信号传导通路上有生物学作用,提示右美托咪定治疗脓毒症是多靶点、多通路的结果,上述研究结果为后续实验研究提供了理论依据和研究基础。
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