【摘 要】
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[目的]蒽环类化疗药物盐酸阿霉素作为临床常用的化疗药物,但该类药物具有显著的心脏毒性且易产生耐药性。近期研究发现,五味子中成分五味子甲素具有逆转肿瘤多药耐药效果,并且其抗氧化作用也有一定预防心肌毒性的作用。因此,实验制备了共载化疗药盐酸阿霉素（DOX）及中药成分五味子甲素（SchA）的复方脂质体,并考察脂质体的粒径分布、形态、包封率、载药量、以及稳定性;研究其体外释放动力学;研究大鼠的体内药物动力
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[目的]蒽环类化疗药物盐酸阿霉素作为临床常用的化疗药物,但该类药物具有显著的心脏毒性且易产生耐药性。近期研究发现,五味子中成分五味子甲素具有逆转肿瘤多药耐药效果,并且其抗氧化作用也有一定预防心肌毒性的作用。因此,实验制备了共载化疗药盐酸阿霉素（DOX）及中药成分五味子甲素（SchA）的复方脂质体,并考察脂质体的粒径分布、形态、包封率、载药量、以及稳定性;研究其体外释放动力学;研究大鼠的体内药物动力学行为,并对相关参数进行分析;对复方脂质体逆转肿瘤耐药性进行初步探究。[方法]采用薄膜分散法-硫酸铵梯度法制备复方脂质体溶液,在单因素考察结果的基础上,以包封率、载药量为评价指标,按照L9（34）正交试验优化制剂处方,确定最佳工艺,并进行验证;Zetasizer Nano-ZS90激光粒度分析仪测定粒径及粒径分布,Zeta电位;采用葡聚糖凝胶柱分离脂质体和游离药物,高效液相色谱-紫外分光光度法测定药物含量;以复方脂质体冻干粉的外观、色泽、以及再分散性为指标,对冻干工艺进行优化;用透射电镜（TEM）观察复方脂质体的微观形态;采用动态透析法考察复方脂质体的体外释放行为;利用药动学数据处理软件DAS2.0,对给药后大鼠的药动学参数进行分析;以MTT法考察复方脂质体对不同肿瘤细胞的毒性以及对HepG2/ADR细胞多药耐药的逆转效果;采用Annexin V-FITC/PI双染法,用流式细胞仪检测复方脂质体对肿瘤细胞凋亡的诱导作用;采用PI单染细胞仪检测复方脂质体对HepG2/ADR周期阻滞的影响。[结果]薄膜分散法-硫酸铵梯度法制备的复方脂质体溶液外观呈樱红色并伴有乳光,正交实验筛选出最优处方所制备的脂质体中DOX平均包封率可达（97.98±1.2）%,载药量可达（5.4±1.3）%;SchA 平均包封率可达（86.84±2.4）%,载药量可达（8.7±1.1）%;脂质体冻干样品的再分散性好,透射电镜下观察SchA-DOX-Lip为类球形,大小均一,粒度分析仪测定结果显示,平均粒径为（100±3.5）nm 左右,Zeta 电位为（-31.3±0.5）mV;PDI 值 0.151。冻干工艺结果显示,用10%海藻糖作为冻干保护剂,冻干粉外观呈疏松的樱红色粉末,复溶性良好。注射用冻干粉没有溶血和絮凝现象发生,异常毒性试验合格,符合注射液的质量要求。冻干品6个月两药包封率下降3.8%和4.3%,初步稳定性试验表明其稳定性良好。确立了复方脂质体体外释放的检测方法,对其体外释药进行初步研究,长循环脂质体中DOX和SchA在PH值7.4的PBS缓冲溶液释放介质中24h内累积释放率分别为30.74%和45.52%,72h内累计释放率分别为45.47%,65.18%。体外释放缓慢,释药曲线符合Higuchi方程,R2为0.9865。结果显示,脂质体组释药明显慢于游离药物,说明脂质体具有一定缓释作用。大鼠体内药动学参数结果表明:PEG修饰的复方脂质体经过非房室模型分析,在同等给药量时,两药均有明显缓释效果。DOX长循环脂质体半衰期分别为普通脂质体1.09倍,为游离药物的7.16倍;SchA长循环脂质体的半衰期分别为普通脂质体的1.17倍,注射乳的2.05倍。药-时曲线下面积显著增加,降低了血浆清除率。复方脂质体组与游离药物混合组,对HepG-2/ADR的IC50分别为7.64、1.38,逆转倍数分别 5.47、30.28。[结论]应用薄膜分散法-硫酸铵梯度载药法制备的复方脂质体,操作方便,稳定性高,平均粒径小且分布均匀,电位稳定,两药包封率较高。PEG修饰的复方脂质体较普通复方脂质体体外释放缓慢,具有一定的缓释效果,无突释现象;且可显著延长大鼠的消除半衰期。复方脂质体可促进人肝癌细胞的凋亡,并对HepG-2/ADR的耐药性有明显逆转效果。
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