作为20世纪重大的药物发现,抗菌药物和抗生素在临床上的应用挽救了无数的生命。但是,随着抗菌药物的使用,细菌耐药性成为越来越严重的一个问题,细菌耐药性使得抗菌药物的效能降低,治疗范围变窄。新型抗菌类药物的研发滞后于耐药菌的产生,导致病菌感染的治疗出现缺口,这已经严重威胁到人类社会的健康。因此,迫切需要我们开发新的抗菌药物以应对现有的细菌耐药机制。不同于人类等哺乳动物,细菌的细胞含有细胞壁,因此,细菌细胞壁生物合成通路中的酶,一直是开发低副作用的抗菌药物的潜在新靶点。本课题主要研究干扰细菌细胞壁合成的新型酶抑制剂。1.目标化合物设计:本课题选取的生物靶点是细菌肽聚糖合成通路中的MurA作为药物靶点:（1）MurA酶为细菌肽聚糖生物合成通路中的第一个酶。（2）吡唑及其衍生物是一类具有优良生物活性的含氮五元杂环。本课题以吡唑环为基本骨架,利用计算机辅助药物设计和活性亚结构拼接的方法,设计筛选出了4个系列共计20个全新的二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子,然后通过分子对接以及Co MFA模型对其生物活性进行预测,预测结果（打分结果均大于5,预测生物活性（Pic50均在5左右））表明我们设计的化合物具有一定的活性,具有进一步研究的价值。2.目标化合物合成:在合成反应中,我们以α,β-不饱和酮作为关键的中间体,将合成步骤分为三步。第一步,将不同取代基引入芳香醛或酮中。第二步,在强碱催化下,通过羟醛缩合生成查尔酮中间体。第三步,利用查耳酮与肼反应形成吡唑环,然后通过酰胺化反应将脂肪酸链引入。在合成过程中,对于不同的化合物,我们分别采用羧酸和酰氯作为酰化剂。最终,我们合成出19个全新的二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子,并利用核磁共振和其它波谱学方法确定目标化合物的结构。3.目标化合物药效学研究:我们对设计合成的目标化合物进行了抑菌活性筛选,利用MTT实验分别测定了4个系列的化合物对大肠杆菌,金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的抑菌活性。实验结果表明,4个系列的化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出一定抑制活性:C,D系列化合物对三种菌的MIC值范围为100-600nM。A,B系列中的部分化合物对三种菌的MIC值在1μM以下,最好的（化合物M-A-5）活性可以达到66.7nM。综上所述,本文借助计算机辅助药物设计设计合成出了一系列新型二氢吡唑类MurA酶抑制剂分子,并通过抑菌实验初步筛选出一系列具有潜在抗菌活性的先导化合物分子,以期对将来进一步的MurA酶抑制剂类抗菌药物的研究提供帮助。