肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,其临床特点是发病隐匿、进展快、预后差,导致肝癌的死亡率高居全球所有癌症的第二位。中国是肝癌发病大国,肝癌人数占全球50%以上。目前,临床上用于治疗晚期肝癌患者的药物只有索拉非尼,而索拉菲尼容易产生耐药性及毒副作用。因此,迫切需要开发新型有效抗肝癌药物。从天然产物中寻找新颖的活性分子是新药开发的重要途径。本课题组前期从天然产物库中筛选发现滇南羊耳菊内酯A（Winolide A）具有一定的抑制肝癌细胞增殖活性,能够诱导SMMC-7721,QGY-7703,Huh-7和HepG2四株肝癌细胞凋亡。本课题以Winolide A为先导化合物进行结构修饰,旨在获得对肝癌细胞增殖抑制活性更优且对正常肝细胞毒性更小的的化合物。本课题以丙炔酸和1,4-顺丁烯二醇为原料,经过酯化、烯炔重排环合、氧化及酰胺化4步反应,共合成得到61个衍生物,所有衍生物均通过质谱、¹H-NMR和¹³C-NMR确证结构。其次,对合成得到的衍生物进行了肝癌细胞增殖抑制实验及对正常肝细胞L02的毒性测试。综合活性和毒性数据结果,发现化合物2-3抗肝癌细胞活性比先导化合物Winolide A提高近10倍,对肝癌细胞Huh-7的IC₅₀达到1.81μΜ,同时对正常肝细胞L02的毒性降低。另外,化合物2-2和2-6活性也较好,对肝癌细胞Huh-7的IC₅₀分别为2.55μΜ和4.01μΜ。通过凋亡及Western-blot实验,进行初步凋亡机制探索,实验结果表明化合物2-2,2-3和2-6均能显著诱导四株肝癌细胞的凋亡,并呈剂量依赖性,衍生物2-3对肝癌细胞Huh-7的凋亡诱导效果最好;三个化合物均能调节四种肝癌细胞内caspase 3和caspase 9的表达量,从而达到凋亡的效果。基于以上实验结果,衍生物2-3可以作为优选化合物进行进一步研究。本论文的研究希望能为发现活性更好的抗肝癌先导化合物提供新的方向,同时也为其他天然产物的药物化学研究提供一定的参考和借鉴。