人体的血压在24小时呈现节律性变化:清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值,半夜至凌晨降至谷值。多项临床研究显示,心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心脑血管事件均好发于清晨。治疗实践表明高血压病人最佳给药时间为凌晨2～3时左右。 卡托普利（captopril）,为含有巯基的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,临床用于各型高血压、心功能不全的治疗。其制剂除普通片剂、胶囊、注射液外,还有一日两次的卡托普利缓释胶囊和一日一次的缓释片剂上市,但没有针对高血压时间治疗的相关制剂。本课题以干压包衣技术研制了临睡前（晚上10:00）服用,次日凌晨3:00开始并持续释放有效剂量药物的卡托普利延迟起释型缓释片（以下简称卡托普利延缓片）,建立了质量控制方法,并以普通卡托普利缓释片为对照制剂,在beagle犬上按随机交叉设计进行药动学试验,考察所研制制剂的相对生物利用度及生物等效性情况。 1.卡托普利延缓片的研制 目的:制备适用于临睡前服用,间隔4～6h后于次日凌晨开始释放药物并持续释放较长一段时间的卡托普利延缓片。方法:用干压包衣技术制备卡托普利延缓片,中心组合设计优化处方,人工神经网络预测释药时滞,在SAS上进行多元线性回归,并对优化结果进行验证,从而确定衣层处方。然后以卡托普利缓释片为对照制剂,以相似因子f₂为筛选指标,确定片芯组成,从而确定最终处方。结果:所优化的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h,开始释放后与对照制剂有良好的相似性（f₂=64.06）,体外释放符合一级动力学规律。结论:以干压包衣技术制得包芯片,由衣层控制延迟释放的释药时滞,由衣层和片芯共同控制药物缓慢释放。 2.卡托普利延缓片的质量控制