【摘 要】
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目的:糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）为全身系统性疾病,80%以上糖尿病患者死于血管并发症,其中动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）为糖尿病患者主要的血管并发症,其血管内皮的功能紊乱是造成糖尿病患者极大概率地病发大、中血管动脉粥样硬化疾病以及发生慢性血管并发症的始动因素和重要环节。内皮代谢紊乱及氧化应激压力增加是导致其发生发展内在的重要原因。如何预防及减轻是糖尿病
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目的:糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）为全身系统性疾病,80%以上糖尿病患者死于血管并发症,其中动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）为糖尿病患者主要的血管并发症,其血管内皮的功能紊乱是造成糖尿病患者极大概率地病发大、中血管动脉粥样硬化疾病以及发生慢性血管并发症的始动因素和重要环节。内皮代谢紊乱及氧化应激压力增加是导致其发生发展内在的重要原因。如何预防及减轻是糖尿病引起的血管并发症在心血管领域多年来一直力图解决的难题。前期研究表明,天然黄酮类化合物金合欢素（Acacetin）具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。本研究利用佐链菌素（streptozotocin,STZ）腹腔注射载脂蛋白（ApoE）基因敲除（ApoE-/-）小鼠建立1型糖尿病（D1TM）动脉粥样硬化模型小鼠以探讨金合欢素是否对糖尿病动脉粥样硬化的ApoE-/-小鼠血管具有保护作用以及可能存在的分子机制。方法:普食喂养STZ诱导的T1DM ApoE-/-小鼠建立糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型,ApoE-/-小鼠皮下注射金合欢素20mg/kg或对照剂连续治疗12周后,利用小动物磁共振成像及血管超声成像技术评价小鼠血管的狭窄程度、内膜厚度管壁弹性及血流速度,油红O染色观察血管内膜脂质斑块的沉积,HE染色观察内膜新生,Masson染色观察血管管周纤维化程度,监测小鼠血糖体重及血清学变化,检测血管组织蛋白表达及荧光分布情况。在培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）,高糖诱导内皮细胞损伤,MTT检测细胞活性,流式细胞术测定细胞凋亡及细胞内活性氧水平,测定细胞MDA及SOD活性,分析线粒体功能及损伤情况,生物化学及分子生物学方法检测金合欢素对高糖损伤的内皮细胞氧化还原蛋白,凋亡相关蛋白及能量代谢相关蛋白表达水平的影响。通过基因沉默检测相关蛋白变化水平,探索金合欢素拮抗高糖引起内皮细胞损伤的分子机制。结果:研究结果表明,在STZ诱导的糖尿病动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠中,相比于对照组,糖尿病小鼠血管斑块沉积及血流流速增加,血管壁弹性减弱,管腔狭窄,新生内膜增厚,管周纤维化未见明显改变,金合欢素明显拮抗上述变化。金合欢素对糖尿病小鼠随机血糖升高无明显影响,但可显著改变糖尿病引起血脂分布异常,明显提高抗氧化蛋白SOD1,OD2及抗凋亡相关蛋白Bcl2/Bax水平,增加能量代谢蛋白SIRT1,SIRT3,p-AMPK/AMPK,PGC-1α相关蛋白的表达。在高糖诱导的内皮细胞损失模型中,金合欢素（0.3μM、1μM、3μM）可以剂量依赖性地降低HUVECs内细胞ROS水平,减少内皮细胞的凋亡,增加细胞及上清的抗氧化蛋白的含量,减少脂质过氧化损伤,改善线粒体功能,上调细胞内抗氧化蛋白SOD1,SOD2及抗凋亡相关蛋白Bcl2/Bax水平,增加能量代谢蛋白SIRT1,SIRT3,p-AMPK/AMPK,PGC-1α相关蛋白的表达,以发挥保护内皮细胞,改善血管硬化及斑块数量。在HUVECs通过基因沉默技术,发现金合欢素可抑制糖尿病引起的动脉粥样硬化作用与SIRT1-AMPK-PGC-1α-SIRT3信号通路的激活有关。结论:本实验证明了高血糖水平能够损伤血管内皮细胞,加速血管动脉粥样硬化的发生和发展,而金合欢素对糖尿病引起的动脉粥样硬化具有一定的保护作用,可以减轻血管内皮的损伤,减缓血管内皮动脉粥样硬化斑块的形成,其分子机制是通过激活SIRT1-AMPK-PGC-1α-SIRT3信号通路,减轻高糖引起的氧化应激、细胞凋亡及线粒体功能紊乱,从而对糖尿病引起的动脉粥样硬化的发生发展起到保护作用。研究结果表明金合欢素有望成为一种新的治疗/预防糖尿病动脉粥样硬化的干预手段。
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