非可控性炎症与多种慢性炎症性疾病关系密切，如多发性硬化症、动脉粥样硬化等。然而，关于非可控性炎症发展的机制并不是非常清楚。很多证据表明粘附分子CD146参与了多种慢性炎症性疾病的发展。因此，本论文的宗旨是借助两个动物模型，即自身免疫性疾病-多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)和自身炎症性疾病-动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，利用CD146内皮细胞特异性敲除和全身敲除小鼠来研究内皮细胞和免疫细胞上CD146是如何参与慢性炎症性疾病的不可逆性炎症发展，从而为靶向CD146治疗非可控性炎性疾病提供理论依据。　　 论文的第一部分主要是研究内皮细胞上CD146在慢性炎症性疾病发展中的作用及其机制。我们利用CD146的功能性抗体和siRNA以及CD146血管内皮细胞特异性敲除小鼠，设计了体内和体外两种淋巴细胞迁移实验并结合针对MS的动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmuneencephalomyelitis，EAE)的治疗实验，阐述了血脑屏障内皮细胞上CD146通过促进炎症性淋巴细胞向中枢的迁移从而促进疾病的发展，并且靶向CD146的抗体AA98能够抑制疾病的进展。抗体AA98主要通过抑制炎症性淋巴细胞，包括CD146+的淋巴细胞向中枢的浸润从而抑制EAE的发展。更重要的是，与其它已经报道的治疗MS的粘附分子抗体不同，AA98只针对内皮细胞CD146发挥功能，并不会影响CD146+淋巴细胞的功能，因此不会干扰机体正常的免疫反应。我们的研究不仅为淋巴细胞向炎症部位的迁移提供了一个新的机制，而且为MS治疗提供了一个新的靶标分子即内皮细胞CD146，并且为抗体AA98靶向CD146治疗MS的可行性及安全性提供了基础依据。　　 此外，我们在第二部分中还初步探讨了可溶性CD146(soluble CD146，sCD146)在MS疾病发展中的作用。以往的研究认为上调表达的CD146在炎症微环境作用下会发生剪切，形成可溶性的CD146。我们猜测MS炎症部位血管内皮细胞上CD146上调也可能导致脑脊液(CSF)中可溶性CD146的产生，而且可能影响疾病的发展。通过利用本实验室自行建立起来的检测sCD146的双抗夹心ELISA体系，我们检测了153例病人（包括60例活动期MS、34例非CNS疾病对照、24例MS缓解期和35例病毒性脑膜炎）的脑脊液(CSF)和血清样本中的sCD146水平以及MS病人CSF中的炎症因子水平，结合临床相关信息，分析了CSF中sCD146水平与各临床指标及炎症因子的相关性。我们的研究发现，sCD146水平在活动性MS脑脊液中明显升高，而在缓解期MS脑脊液中降低，并且sCD146与反映炎症活动性的临床指标，如血脑屏障通透性、某些炎症因子(TNFα，IFNγ，IL17等)等有正相关性，说明CSF中sCD146可能是反映MS活动期的一个重要指标。进一步的体外研究发现，sCD146能上调内皮细胞上某些粘附分子如VCAM-1和ICAM-1表达，促进淋巴细胞的跨内皮迁移，具有促炎的特性。我们的研究为sCD146的功能研究提供了新的证据，并且为MS疾病活动性的监测提供了一个辅助指标，具有潜在的临床应用价值。　　 论文的第三部分主要是研究巨噬细胞CD146是如何参与慢性炎症的发展。以往的报道和我们的研究均发现CD146不但在炎症部位血管内皮细胞上高表达，也在某些炎症细胞上表达，并且已经证实CD146+淋巴细胞参与炎症的发生发展。而在我们的研究中发现天然免疫细胞如巨噬细胞在部分炎症性疾病中表达CD146，但是关于CD146如何影响巨噬细胞的功能及其机制并不清楚。因此，我们借助一个主要以巨噬细胞发挥主要作用的疾病模型-高脂喂养的ApoE-/-的动脉粥样硬化小鼠来探讨巨噬细胞CD146在特定疾病状态下的可能作用。通过对临床标本和细胞分子水平、动物实验等的研究分析，我们发现巨噬细胞上CD146可被氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导上调，而且CD146对巨噬细胞中ox-LDL诱导的NF-κB信号途径的活化很重要。进一步的功能实验发现，CD146是巨噬细胞吞噬脂质分化为泡沫样巨噬细胞过程所必要的，而且，靶向巨噬细胞CD146可以诱导泡沫样巨噬细胞向斑块外的迁移。我们在动物水平检测了抗CD146抗体AA98对AS斑块进展的影响，提出靶向CD146在AS治疗过程中可能有多重效果，即抑制泡沫样巨噬细胞的形成和平滑肌细胞向斑块中的迁移，以及抑制斑块内的血管新生和淋巴细胞的浸润，延缓斑块的进展，减少AS血管性事件发生的危险因素。我们的研究为探索免疫细胞上CD146对炎症发展的机制开辟了新的方向，提示CD146在慢性炎症性疾病中可能发挥多重作用。　　 综上所述，我们的研究从血管内皮细胞和免疫细胞两个方面详细阐述了粘附分子CD146促进机体自身慢性炎症性疾病的可能机制，即内皮细胞上CD146通过促进淋巴细胞的跨内皮迁移而促进炎症的发展;而巨噬细胞上CD146则促进巨噬细胞活化和脂质吞噬进而分化为泡沫样细胞从而促进脂质坏死核心的形成来促进AS的发展。通过这些研究我们为非可控炎症发展提供了新的机制，并且提出一个治疗慢性炎症性疾病的靶标，拓宽了抗CD146抗体AA98的可能临床应用。