【摘 要】
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研究背景:唐氏综合征（Down’ssyndrome,DS）又称为21三体综合征。DS患者通常会在中年后出现阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）病理表现,可能与21号染色体上相关基因多了一个拷贝有关。21号染色体的21q22.1～21q22.3区域被称为“唐氏综合征的关键区域”（Down syndrome critical region,DSCR）。钙调磷酸酶调节因子1（Re
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研究背景:唐氏综合征（Down’ssyndrome,DS）又称为21三体综合征。DS患者通常会在中年后出现阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）病理表现,可能与21号染色体上相关基因多了一个拷贝有关。21号染色体的21q22.1～21q22.3区域被称为“唐氏综合征的关键区域”（Down syndrome critical region,DSCR）。钙调磷酸酶调节因子1（Regulator of calcineurin 1,RCAN1）基因位于DSCR的临近区域21q22.12。在DS和AD患者大脑中RCAN1表达升高,约为正常人的2～3倍,提示RCAN1可能在AD的发病机制中起关键作用,但其机制尚不完全清楚。研究目的:通过对RCAN1转基因小鼠表型和表达谱的分析探索RCAN1对认知功能的影响和分子机制。研究方法1.RCAN1转基因小鼠的构建①通过受精卵原核显微注射法将携带小鼠神经元特异性启动子Thy1的人源RCAN1.1基因定点插入11号染色体的Eif4enif1基因和Drg1基因之间,构建RCAN1.1转基因小鼠（RCAN1-Tg）。②用碱裂解法提取小鼠基因组DNA,PCR检测插入的人源RCAN1基因,Western Blot检测RC4N1的蛋白表达水平。2.RCAN1-Tg小鼠表型分析①比较RCAN1-Tg和野生型小鼠从出生到成年的体重变化差异。②通过旷场、高架十字迷宫、Y迷宫和场景恐惧记忆实验,明确RCAN1-Tg小鼠精神状态和认知功能的变化。3.RCAN1-Tg小鼠大脑皮层基因表达谱分析①取RCAN1-Tg小鼠和年龄、性别匹配的野生型小鼠的大脑皮层,进行转录组测序分析,发现差异表达基因。②通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）对差异表达基因进行验证。③对差异表达基因从分子功能、生物过程和细胞组成三部分进行GO富集分析。④对差异表达基因进行KEGG富集分析。4.RCAN1-Tg小鼠突触相关蛋白表达水平分析用Western Blot检测RCAN1-Tg小鼠和野生对照小鼠脑皮层组织中突触后致密蛋白 95（Postsynaptic density 95,PSD95）和突触蛋白 1（Synapsin1）的表达水平。研究结果1.RCAN1-Tg小鼠的建立:基因型鉴定显示人源RCAN1.1基因成功插入;Western Blot结果显示小鼠脑组织中RCAN1过表达。2.RCAN1-Tg小鼠表型分析发现:①与野生小鼠相比,RCAN1-Tg小鼠的体重显著增加。②RCAN1过表达降低9月龄小鼠空间参考记忆和条件性声音恐惧记忆能力。3.转录组分析结果表明:与野生型小鼠相比,RCAN1-Tg小鼠大脑皮层中有900个显著差异表达基因;qRT-PCR验证了差异表达基因;差异表达基因涉及到神经再生、AD和突触相关通路等。4.突触相关蛋白检测结果显示:RCAN1-Tg小鼠脑皮层中PSD95和Synapsin1的表达水平显著低于同龄的野生型小鼠。研究结论成功构建了RCAN1-Tg小鼠。RCAN1的过表达显著增加成年小鼠体重。RCAN1升高损害小鼠空间参考记忆和条件性声音恐惧记忆能力,可能与RCAN1的过表达导致参与神经再生、AD和突触相关通路基因的异常表达有关。另外,RCAN1过表达降低了小鼠脑组织突触相关蛋白PSD95和Synapsin1水平。
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