【摘 要】
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背景:炎性疼痛是最常见的临床症状之一,它严重影响着患者的生活和工作质量。炎性痛发病的分子机制尚不完全清楚,探索针对其有效的治疗靶点仍是一大难题。丘脑外侧缰核（Lateral habenula,LHb）是参与调节疼痛的大脑区域之一,它接收来自脊髓的直接和间接传入的疼痛信号,是目前研究的热点脑区。钙激活氯离子通道调节剂1（Calcium-activated chloride channel regul
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（编号:81971060）； 湖北医药学院研究生科技创新项目（YC2021040）；
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背景:炎性疼痛是最常见的临床症状之一,它严重影响着患者的生活和工作质量。炎性痛发病的分子机制尚不完全清楚,探索针对其有效的治疗靶点仍是一大难题。丘脑外侧缰核（Lateral habenula,LHb）是参与调节疼痛的大脑区域之一,它接收来自脊髓的直接和间接传入的疼痛信号,是目前研究的热点脑区。钙激活氯离子通道调节剂1（Calcium-activated chloride channel regulator 1,CLCA1）属于CLCA家族中的一员,这是一种金属蛋白酶,可激活上皮组织中Ca2+依赖的Cl-通道。钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱα（Calcium/calmodulin dependent protein kinaseⅡalpha,CaMKⅡα）是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它是脑和脊髓表达的主要Ca MKⅡ亚型,可在突触可塑性中发挥作用,是突触信号传递和突触形态调控的核心。CaMKⅡα在伤害性信息传递过程中有着重要作用,突触部位CaMKⅡα的表达上调促进痛觉敏化的形成。在本试验中,我们构建了完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant,CFA）炎性疼痛模型,发现在小鼠LHb区内CLCA1参与了疼痛调节。此外,我们发现该区域CaMKⅡα的表达在炎性痛期间上调。目的:探究LHb内CLCA1与CaMKⅡα之间的联系及其在炎性痛中的作用机制。方法:将C57BL/6J小鼠（8周龄）分为假手术组（Sham）、炎性疼痛组（CFA）、炎性痛+慢病毒组（CFA+CLCA1-LV）和炎性痛+阴性对照病毒组（CFA+NC-LV）,每组5只。CFA+CLCA1-LV组和CFA+NC-LV组小鼠在实验开始前一周分别于右侧LHb区显微注射慢病毒及阴性对照病毒。实验开始当天除假手术组外所有小鼠建立CFA炎性疼痛模型,Sham组小鼠则使用0.9%氯化钠溶液替代CFA建模,并分别在模型建立前、模型建立后1、3、5、7天测定各组小鼠足底机械痛阈值（Paw withdrawal mechanical threshold,PWT）。成模后第7天进行取材,western blot、RT-PCR检测各组小鼠LHb内CLCA1、CaMKⅡα的表达量变化,结合行为学证实CLCA1、CaMKⅡα参与炎性疼痛的形成。结合IHC证实CLCA1、CaMKⅡα之间存在联系。结果:1.炎性痛小鼠PWT下降,CLCA1在LHb内表达水平显著下调、CaMKⅡα表达显著升高;2.CLCA1、CaMKⅡα在LHb内的神经元中共定位;3.慢病毒过表达小鼠LHb内的CLCA1后,小鼠的PWT显著升高,随着CLCA1表达的上调,CaMKⅡα的表达显著下调。结论:1.CLCA1参与了CFA诱导的炎性痛的发生发展;2.CLCA1通过调控CaMKⅡα表达介导炎性痛的发生与发展。
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