原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis,PBC）是一种病因不明的自身免疫性疾病,其疾病表现包括肝内中小胆管损伤、肉芽肿样的淋巴细胞浸润和血清中高滴度抗自身线粒体抗体AMA的产生等。PBC发病起于机体免疫耐受被打破后,免疫系统攻击自身胆管引起胆管上皮细胞特异性损伤,造成胆管阻塞、慢性胆汁淤积,并最终会进展为肝脏纤维化、肝硬化和肝衰竭。PBC表现出明显的女性易感特点,女性与男性PBC患者性别比例为9:1。流行病学研究表明40岁以上的女性PBC发病率超过千分之一。PBC疾病性别差异的具体机制尚不清楚。研究表明,固有免疫和适应性免疫应答的性别差异是不同性别的个体对自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性肿瘤的易感性和对疫苗接种的应答存在差异的重要原因。因此,探究疾病性别偏向性的机制对于制定个性化的治疗方案具有重要意义。本课题组前期研究表明,PBC模型鼠dnTGFβRⅡ小鼠与野生型（Wild type）小鼠相比肝脏免疫细胞的浸润明显增多,小鼠肝脏出现汇管区炎症、胆管损伤及肉芽肿形成等PBC肝脏损伤的表现,且血清中检测到高滴度的PBC特异性抗自身线粒体抗体AMA。在此研究中,我们利用dnTGFβRⅡ小鼠模型探究PBC疾病性别差异的机制,取得的结果如下:（1）dnTGFβRⅡ小鼠模型可以模拟临床PBC患者的性别差异表型我们发现dnTGFβRⅡ小鼠表现出与PBC患者相似的性别差异表型,与雄性模型鼠相比,雌性模型鼠的肝脏组织中出现更严重的淋巴细胞浸润和更高的炎性细胞因子水平。此外,雌性dnTGFβRⅡ小鼠发展出相比于雄性模型鼠更高的血清炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α水平,说明dnTGFβRⅡ雌性模型鼠与雄性相比表现出更严重的PBC样症状。以上结果显示,dnTGFβRⅡ小鼠可以很好地模拟临床PBC患者的临床疾病表型和性别差异。（2）dnTGFβRⅡ模型鼠疾病性别差异不依赖于雄激素的保护作用多项研究表明,雄激素在自身免疫性疾病中扮演保护性作用。为了探究雄激素是否在保护雄性dnTGFβRⅡ模型鼠疾病发生发展过程中发挥作用,本研究将性成熟前4周龄的雄性模型鼠进行了睾丸摘除手术以清除雄激素的作用。实验发现与雄性对照dnTGFβRⅡ模型鼠相比,睾丸摘除并不会影响模型鼠疾病的严重程度,包括肝脏组织浸润免疫细胞水平以及病理学特征,说明雄激素与dnTGFβRⅡ模型鼠疾病性别差异无关。（3）肠道菌群在dnTGFβRⅡ模型鼠性别差异中扮演非常关键的角色既往研究发现,肠道菌群的组成与丰度的改变会影响肝脏疾病的发生发展。为了探究肠道微生物是否参与调控模型鼠疾病性别差异,我们通过饲喂模型鼠抗生素水以清除肠道菌,实验发现雌雄模型鼠之间大部分的性别差异均消失,包括肝脏组织淋巴细胞浸润以及部分炎性细胞因子水平、血清中IFN-γ和TNF-α水平,说明肠道微生物参与影响dnTGFβRⅡ模型鼠疾病性别差异并发挥了关键的作用。最后为了探究肠道微生物在dnTGFβRⅡ雌雄模型鼠疾病性别差异的可能机制,我们对模型鼠肠道内容物进行宏基因组测序,发现雌雄模型鼠中均存在性别特异性的菌群。虽然雌雄模型鼠中共有菌群组成相似,主要由拟杆菌属、普氏菌属和乳酸菌属组成,但是存在丰度差异,雌性模型鼠中拟杆菌属和普氏菌属丰度比雄性模型鼠更低,而乳酸菌属更高。与此同时,我们也分析了雌雄模型鼠肠道菌群功能差异,发现雌性模型鼠肠道菌群富集到甘油酯代谢通路,而雄性模型鼠中富集到丁酸甲酯代谢、硫胺素代谢和脂肪酸代谢通路。以上结果提示,dnTGFβRⅡ雌雄模型鼠肠道菌群物种及功能存在差异。综上所述,本研究揭示了肠道微生物介导PBC疾病的性别差异,而这个过程并不依赖于雄激素的保护作用。本课题为PBC疾病的发生发展提供理论依据,也为定制个性化的治疗方案提供理论基础。