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背景：系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种复杂的多基因的多系统性自身免疫性疾病,其主要作用为微血管异常、免疫异常激活,并最终导致了皮肤及内脏器官的过量纤维化。SSc有着许多不同的、相互重叠且分界并不清楚的许多亚型。临床上,根据皮肤的受累程度,SSc可以可以分为两个主要的亚型：局限性系统性硬皮病(IcSSc)以及弥漫的系统性硬皮病(dcSSc).两种亚型都可以累及例如肺、心脏、肾脏、食管以及肌肉骨骼系统等内脏器官。目前SSc病因和发病机制尚不明确,但现有研究表明,遗传因素在其中占有重要的地位。国际上已先后对SSc的五十余个相关易感基因的单核苷酸多态性进行了研究,但结果并不完全一致。今年,欧美发表了多项大规模的全基因组关联扫描(genome wide association study,GWAS)研究数据,进一步发现了新的易感性位点。目的：对近年国外研究中得到的热点候选基因及其相关位点,研究中国汉族人群系统性硬化的易感基因。方法：本研究采用病例-对照研究设计。选取2008-2014年在北京协和医院皮肤科门诊就诊或随诊的系统性硬化患者,共计296例作为病例组；以及2011-2014年在北京协和医院体检中心进行健康查体的人群,共计230例作为对照组。提取外周血中的基因组DNA,采用质谱测序的方法对14个候选基因上的22个单核苷酸多态性位点进行分型检测,对相关基因的位点和基因型的频率进行统计分析,分析基因对系统性硬化易感性的影响。结果：我们最终共检测了14个候选基因上的22个单核苷酸多态性位点,其中3个单核苷酸多态性位点检测失败,19个单核苷酸多态性位点检测成功,其中RHOB-rs1062292(OR:0.620,95%CI0.413-0.932,p=0.021).CD226-rs763361(OR=0.757,95％CI0.581-0.985,p=0.038).CD247-rs2056626(OR=0.636,95%CI0.439-0.922,p=0.016). HLA-DQB1-rs6457617(OR=0.743,95%CI0.579-0.953,p=0.019)四个位点相应的等位基因在病例组和对照组间存在显著差异；CD247一rs2056626(p=0.0489).HLA-DQB1-rs6457617(p=0.0003)的基因型在病例组和对照组间存在明显差异。进一步分组后,发现NOTCH4-rs443198(OR=0.627,95％CI0.426-0.921,p=0.017)及IRF8-rs11642873(OR=2.596,95%CI1.087-6.198,p=0.026)两个位点的等位基因在dcSSc组中病例组及对照组中有显著差异,而在CD226-rs443198(OR=0.549,95%CI0.369-0.815,p=0.003). RHOB-rs1062292(OR=0.491,95%CI0.236~1.018,p=0.050).CD247一rs2056626(OR=0.447,95%CI0.223~0.894,p=0.020).HLA-DRA-rs3129882(OR=1.686,95％CI1.139~2.493,p=0.009)在IcSSc组中具有显著差异,CD226-rs763361(p=0.005)、HLA-DRA-rs3129882(p=0.027)、HLA-DQB1-rs6457617(p=0.034)的基因型在IcSSc中存在显著差异。其余所有位点均未发现在病例组和对照组间有多态性的显著性差异。结论：RHOB、CD226、CD247、HLA-DQB1可能是中国汉族人群SSc的易感基因。NOTCH4、IRF8可能是中国汉族人群dcSSc的易感基因,CD226、RHOB、CD247、HLA-DRA可能是中国汉族人群IcSSc的易感基因。SSc具有高度的遗传异质性,某些在国外人种中较为明确的易感基因如HLA-DPB1、TNFAIP3、GRB10、FAM167A-BLK、KCNA5、 NLRP1等在我国人群中未显示出与疾病有显著相关性,而进行中国汉族人群SSc的GWAS研究是非常必要的。