药物—受体相互作用的实质是分子识别,药物研究中的分子识别是药物分子对生物大分子靶的选择性作用。寡核苷酸通过Watson-Crick碱基配对与含互补序列的单链DNA或mRNA结合形成双螺旋结构,或以Hoogsteen氢键结合到具有特定序列的双链DNA的大沟处,形成三股螺旋结构,上述两种结合方式均具有序列特异性。原则上,如果致病基因的核酸序列己知,就可以根椐碱基配对原则设计出反义寡核苷酸的序列,利用反义寡核苷酸与核酸序列的特异性识别,实现对基因表达的调控,这是分子生物学和药物化学的研究热点之一。寡核苷酸及其类似物有可能发展成为一类以核酸为靶点的直接阻止基因的转录或翻译的新一代高选择性药物。 但是天然寡核苷酸易被核酸酶降解而使其应用受到限制。人们对天然寡核苷酸的结构进行改造,设计合成了多种类型的寡核苷酸类似物,但多数难以成为有效的基因表达的反义抑制剂。 九十年代初,Nielsen P.E.等人设计合成了一类新的寡核苷酸类似物--肽核酸(Peptide Nucleic Acids简称PNA),肽核酸作为反义药物与寡核苷酸相比在某些方面有一些优点。 在寡核苷酸类似物的研究中,为了模拟天然核酸的结构特点,我们在主链中引入四氢吡咯环来模拟DNA中的核糖环,设计合成了一类新的寡核苷酸类似物。新型肽核酸是由重复的结构单元N-(2-氨甲基-4-碱基)四氢吡咯乙酸聚合而成的多肽。 以羟脯氨酸为起始原料,经过酯化,N-苄基化,氨解,还原,氨基保护,脱苄等一系列反应,合成了中间体N-[2-(叔丁氧羰基氨甲基)-4-羟基]四氢吡咯乙酸甲酯。中间体经过磺酰化后与保护的碱基进行取代反