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为了寻找抗癫痫作用强,毒性更低的新抗癫痫药物,本文按照新药设计原理,设计合成了12个7-烷氧基-4,5-二氢-2H-[1,2,4]三唑[4,3-a]并喹啉-1-酮衍生物(3a-31)。合成方法是以6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料,经烷化反应、硫代反应和环合反应得到,这些化合物均为未见文献报道的新化合物。对所合成化合物经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱及红外光谱确定了化学结构。用小鼠腹腔和口服灌胃两种不同的给药途径,以最大电休克惊厥实验法(MES)和戊四唑发作实验法(sc-PTZ)测定了其药理活性,旋转法(Rotarod test)测定了神经毒性,以评价所合成化合物的抗惊厥作用和神经毒性作用。 通过药理实验的结果显示,化合物3c、3d和3f的抗电惊厥作用接近目前临床应用的对照药,ED50分别是11.8mg/kg、9.8mg/kg和12.3mg/kg,而这些新化合物的神经毒性明显低于对照药物,保护指数PI分别为44.7、20.8和44.5,而对照药苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和丙戊酸钠仅为6.9、8.1、3.2和1.6,所合成新化合物的安全性明显优于对照药。 对活性最好的化合物3f(7-苄氧基-4,5-二氢-2H-[1,2,4]三唑[4,3-a]并喹啉-1-酮)进行了进一步的深入药理实验,测定出催眠作用毒性HD50以及口服灌胃给药的ED50、TD50。结果化合物3f的HD50为1204.6mg/kg,安全系数(HD50/ED50)为97.9,而对照药苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和丙戊酸钠仅为18.7、19.5、6.1、3.2。通过口腔灌胃给药的途径,测定的ED50、TD50也明显优于对照药,保护指数PI大于44。因此,化合物3f具有很好的开发价值,我们已对该一系列衍生物申请了中国发明专利。 通过设计合成新的喹啉并三唑类化合物,成功的寻找到抗惊厥活性接近对照药,神经毒性明显低于对照药的新化合物,并有望开发成为一类新药。