【摘 要】
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本论文以嘧啶酮为药物分子的核心骨架,基于活性片段为设计理念,分别引入1,3,4-噁二唑杂环结构和二硫缩醛结构,设计合成二个系列结构新颖的嘧啶酮衍生物,对所合成目标化合物进行抗炎活性测试,并对筛选的高活性化合物进行初步作用机制研究。本论文主要完成工作如下:1.将具有抗炎活性的1,3,4-噁二唑杂环结构引入到嘧啶酮母核骨架中,设计合成34个含1,3,4-噁二唑全新杂环结构的嘧啶酮化合物,其结构均采用I
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本论文以嘧啶酮为药物分子的核心骨架,基于活性片段为设计理念,分别引入1,3,4-噁二唑杂环结构和二硫缩醛结构,设计合成二个系列结构新颖的嘧啶酮衍生物,对所合成目标化合物进行抗炎活性测试,并对筛选的高活性化合物进行初步作用机制研究。本论文主要完成工作如下:1.将具有抗炎活性的1,3,4-噁二唑杂环结构引入到嘧啶酮母核骨架中,设计合成34个含1,3,4-噁二唑全新杂环结构的嘧啶酮化合物,其结构均采用IR、~1H NMR、13C NMR以及HRMS进行了表征。2.将具有高活性的二硫缩醛活性结构引入到嘧啶酮母核骨架中,设计合成30个含二硫缩醛全新结构的嘧啶酮衍生物,其结构均采用IR、~1H NMR、13C NMR以及HRMS进行了表征。3.采用MTT法对目标化合物进行安全性评价,测试结果表明所有化合物对RAW264.7细胞的半数抑制浓度(IC50)均大于50μM。本论文选择10μM的化合物测试浓度,此情况下化合物对细胞无毒性,可用于后续抗炎活性实验的测定。4.采用Griess法测定在LPS刺激下的细胞上清液中NO的含量,筛选出化合物10,15,19,31,ms-3,ms-19,ms-30对NO的产生具有较好的抑制作用,其抑制效果远高于阳性对照药吲哚美辛。其中代表性化合物10和ms-3的IC50值分别为1.3μM和1.2μM,具有较好的体外抗炎活性。5.选择化合物10和ms-3与炎性因子i NOS分别进行分子对接,其结果表明化合物10与ms-3中的活性基团与i NOS受体蛋白相应的氨基酸残基序列形成强的氢键作用,从而表现良好的抗炎效果。并进一步与炎性因子COX-2进行分子对接,化合物10和ms-3与COX-2也可以很好地结合,表现出较好的抗炎活性。其分子对接的初步作用机制为进一步探究抗炎机理奠定基础。
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