【摘 要】
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甲基转移酶是生物界中广泛存在的一种重要的修饰功能酶,它利用S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl-L-methionine,SAM)作为其甲基供体,催化小分子代谢物和生物大分子等一系列底物发生甲
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甲基转移酶是生物界中广泛存在的一种重要的修饰功能酶,它利用S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl-L-methionine,SAM)作为其甲基供体,催化小分子代谢物和生物大分子等一系列底物发生甲基化反应。β-甲基色氨酸是许多具有抗菌、抗病毒及抗肿瘤活性的天然产物的重要结构单元和合成前体。相对于其他β-甲基氨基酸,β-甲基色氨酸包含的吲哚环结构使其具有更多的修饰位点可以用来提高天然产物的生物活性。前期的实验研究表明,由MarI或其同源蛋白StnQ1催化的β-C位上甲基化反应是β-甲基色氨酸生物合成途径中重要的一步。MarI或其同源蛋白StnQ1以SAM为供体,催化吲哚丙酮酸(Indole pyruvic,Inpy)发生甲基化反应,生成SAH及(3R)-β-甲基吲哚丙酮酸(3R)-β-Methyl indole pyruvate,β-MeInpy),再经氨基转移酶催化氨基化就形成了(2S,3R)-?-甲基色氨酸。我们对MarI展开了晶体结构学研究,期望可以阐明其甲基转移酶的反应机理。我们得到了MarI-SAM-Inpy和MarI-SAH-β-MeInpy两个三元复合物的晶体结构,分辨率均为2.3?,并且进一步确定了MarI是金属离子Fe3+依赖型的碳甲基转移酶。在MarI-SAM-Inpy复合物晶体结构中,我们发现金属离子Fe3+是六配位的配位方式,并且第一次发现了金属离子Fe3+与SAM结构中的蛋氨酸的氨基存在配位作用。相关的生化结果证明该配位方式可以提高金属离子在蛋白质中的稳定性。在该种配位方式的作用下,SAM的供甲基基团与Inpy上β-碳离子的距离为7.9?,其距离已经超过反应的合理距离。在MarI-SAH-β-MeInpy复合物晶体结构中,金属离子Fe3+与SAH不再配位,SAM与金属离子Fe3+配位的区域被水分子替代,且β-MeInpy的β-C上的甲基基团距离与SAH硫原子的距离缩短到5.3?。比较MarI-SAM-Inpy和MarI-SAH-β-MeInpy复合物晶体结构并且结合量子力学动力学模拟(QM/MM),我们推测在反应过程中金属离子Fe3+与SAM的配位键发生断裂,从而使SAM与SAH的蛋氨酸基团发生构象变化,导致反应的距离变短,促进甲基化反应的发生。计算及生化实验结果证明了262位的天冬氨酸残基与118位的色氨酸残基是促进甲基化反应的关键残基。
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