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背景与目的:脑胶质瘤是最常见的脑恶性肿瘤,近年来,随着神经外科、神经放射学和神经病理学的发展,虽有大量的基础和临床研究,由于该肿瘤不可控制地侵袭性生长,严重威胁患者生命并难以治愈。脑胶质瘤术后放化疗是目前首选的辅助治疗方法,但是人脑胶质瘤患者预后仍不理想,5 年生存率不超过 3 0%,肿瘤复发是患者死亡的关键因素。近年来,随着科学家对胶质瘤干细胞( glioma stem-like cells , GSCs )和骨形态发生蛋白( Bone Morphogenetic Proteins, BMPs)在肿瘤发生和复发研究的不断深入,为脑胶质瘤的诊断和治疗带来了新的希望。二十世纪九十年代初,人们在研究白血病和乳腺癌中发现,在整个肿瘤的发生及发展的过程中,对肿瘤的发生、增殖、维持、转移和复发起着重要作用的是在肿瘤细胞中存在为数很少的肿瘤干细胞。这一小部分细胞具有无限增殖能力和自我更新能力,而绝大多数肿瘤细胞不具备这种能力,而且会渐渐衰亡。肿瘤干细胞假说认为脑胶质瘤内也存在一种与神经干细胞具有相 似 特 征 性 的 一 小 部 分 细 胞 , 被 称 为 胶 质 瘤 干 细 胞 ( glioma stem-like cells, GSCs) ,这种细胞具有自我更新和无限增殖能力并具有多项分化潜能,它具有固有的放、化疗抵抗特性,是肿瘤发生、维持乃至复发的“根源”。骨形态发生蛋白当初是因为能够诱导异位骨和软骨的形成被发现,随着广泛而深入的研究,人们发现其在多数肿瘤中皆有表达,并且在多数肿瘤中表现为过表达,这使得骨形态发生蛋白与肿瘤的关系的研究成为国内外研究热点。复发肿瘤的诊断和治疗是当今医学研究的重要课题,关于脑胶质瘤术后放化疗对GSCs 生物学特性的影响和检测 BMP2、BMP7 的临床意义,尚缺乏明确的阐释。
本课题研究 CD133/Nestin、BMP2 及 BMP7 与脑胶质瘤发生、复发的关系,并对 CD133/Nestin 与 BMP2、BMP7 的相关性进行分析,为 BMPs 靶向脑胶质瘤干细胞杀灭脑胶质瘤提供依据。
方法:选取河南省人民医院及郑州大学第一附属医院 35 例脑恶性胶质瘤患者,其原发手术、术后放(或)化疗及复发后二次手术临床资料均完整。采用免疫荧光双染色法检测并比较脑胶质瘤干细胞( BGSCs)标记物 CD133/Nestin 在原、复发胶质瘤中的共表达情况,免疫组织化学分别检测其中 BMP2 及 BMP7 阳性细胞表达水平。并对CD133/Nestin 共表达水平与 BMP2、BMP7 的相关性行统计学分析。
结果: CD133/Nestin 双标记阳性细胞在人脑原、复发恶性胶质瘤中的阳性表达百分数分别为( 3.06±0.38)%、( 14.89±2.54)%,两者相比差异具有统计学意义( P<0.001);BMP2 在原、复发胶质瘤组织中阳性表达百分数分别为 21.33%±15.87%、33.48%±17.76%,差异具有明显统计学意义( P=0.001);BMP7 在原、复发胶质瘤组织中阳性表达百分数分别为 19.82%±12.89%、34.05%±15.91%,差异具有统计学意义( P=0.000);在原、复发脑胶质瘤组织中, BMP7 表达均与 CD133/Nestin 共表达正相关(r1=0.256, P1=0.041;r2=0.221, P2=0.008 )。
结论:1. 脑恶性胶质瘤术后放和(或)化疗复发肿瘤富集胶质瘤干细胞; 2. BMP2 和 BMP7 在复发人脑胶质瘤患者中阳性表达计数均高于原发患者,提示脑胶质瘤的复发与两者的分泌生成增加有关;3. BGSCs 与 BMP7 联系密切,提示 BMP7 参与调控 BGSCs 的生长增殖与分化过程,可作为靶向脑胶质瘤干细胞杀灭脑胶质瘤的特异靶点。