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交通性脑积水(Communicating Hydrocephalus)是许多原发疾病如脑肿瘤、脑出血、脑外伤和颅内感染等引起的继发性表现。目前治疗手段多以手术分流为主,但术后堵管、感染等并发症的发生率高。诸多研究认为水通道蛋白4(Aquaporin4,AQP4)可在脑积水的病程中高表达,在一定程度上具有拮抗脑积水进展的作用,但具体调控机制仍未明确。P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase,P38 MAPK)是体内信号传递的交汇点,在多种神经系统疾病的病理生理中发挥重要作用,本研究主要就P38 MAPK是否通过上调AQP4进而延缓脑积水对中枢神经系统的损伤展开探索。目的:观察大鼠脑积水后脑组织P38 MAPK及AQP4的表达变化,探讨P38 MAPK对AQP4及脑积水的调控作用。方法:成年健康SPF级雄性SD大鼠50只,体重240g～260g,随机分为3组:假手术组(Sham组)10只、脑积水溶媒组(DMSO组)20只,脑积水SB203580抑制组(SB组)20只;脑积水各组均采用侧脑室注射高岭土混悬液法制备交通性脑积水模型,Sham组注射等量生理盐水;建模后第8天SB组与DMSO组予腹腔分别注射P38 MAPK特异性抑制剂SB203580(10mg/kg)和等量溶剂DMSO稀释液,连续注射7天,Sham组不做任何处理;观察大鼠体重、行为等改变。2周行后头部核磁共振(MRI)检查,处死大鼠测量脑组织含水量并收集脑脊液行ELISA检测炎症因子TNF-α水平,取室周区域脑组织标本行RT-PCR、Western Blot及免疫组织化学染色检测AQP4及磷酸化P38 MAPK的表达水平。结果:(1)影像学及脑组织含水量等结果:造模后2周,与Sham组相比,DMSO组及SB组体重减轻,侧脑室体积增大,室周组织出现水肿,EVAN’ S指数升高,脑组织含水量增多(P<0.05);与DMSO组对比,SB组上述表现更加严重(P<0.05);(2)脑脊液ELISA检测:与Sham组相比,DMSO组及SB组脑脊液TNF-α含量显著增高(P<0.05);与DMSO组相比,SB组脑脊液TNF-α含量降低(P<0.05);(3)脑组织RT-PCR检测:DMSO组及SB组TNF-αmRNA水平较Sham组高,但SB组较DMSO组低(P<0.05);DMSO组AQP4mRNA水平较Sham组和SB组高(P<0.05),而SB组与Sham间表达无差异(P>0.05);相关性分析结果显示DMSO组AQP4 mRNA与TNF-α mRNA呈正线性相关,Pearson积矩相关系数 R=0.5106(P<0.05);SB 组两者无相关性(P>0.05);(4)Western Blot检测:与Sham组相比,各脑积水组AQP4表达水平皆增高,但SB组AQP4表达低于DMSO组(P<0.05);与Sham组和SB组相比,DMSO组P-P38 MAPK表达水平增高(P<0.05),Sham组与SB组表达无差异(P>0.05);(5)免疫组化结果显示:各脑积水组AQP4和P-P38 MAPK在室周组织皆呈现高表达,但SB组AQP4、P-P38MAPK表达较DMSO组减弱,其中P-P38 MAPK被抑制后几乎无表达,同时SB组脑组织染色呈现细胞间隙增大、神经胶质细胞水肿的表现。结论:(1)AQP4的高表达可延缓脑积水的进展,减轻脑积水性脑水肿,是脑积水病程中机体的保护性因素;(2)P38MAPK信号通路调控了大鼠脑积水时AQP4的反应性高表达,从而间接发挥拮抗脑积水的作用,此机制可被SB203580所抑制;(3)脑积水时TNF-α与AQP4的表达具有相关性,TNF-α作为上游因子参与P38 MAPK信号通路的激活,而不作为下游因子反映脑积水的严重程度。