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背景:糖尿病在我国及世界的发病形势十分严峻,已成为威胁人类健康的第三大疾病。糖尿病患者中90%属于2型糖尿病。临床治疗2型糖尿病的药物种类很多,其中,噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones, TZDs)是一类人工合成的过氧化物酶增殖物激活受体γ(Peroxisomeproliferator-activated receptor γ,PPARγ)激动剂,它能改善外周胰岛素敏感性并长期有效控制血糖。然而,经典TZDs药物引起体重增加、体液潴留、骨折及心衰等副反应,严重地限制了其临床使用。研究表明TZDs发挥胰岛素增敏作用并不需要完全激动PPARγ,相反,对PPARγ激动能力较弱的PPARγ部分激动剂在保留胰岛素增敏,发挥治疗作用的同时,具有更好的安全性,显示出良好的应用前景。课题组成员在前期实验中合成了一系列TZDs衍生物,成功建立PPARγ激动剂筛选模型,筛选出具有PPARγ部分激动效应的化合物:CMHX003和CMHX008。前期实验结果发现CMHX003和CMHX008可有效激动PPARγ,但激动能力弱于罗格列酮;CMHX008促进3T3-L1前脂肪细胞分化,增加脂肪细胞脂质沉积,并且这一作用可被PPARγ特异性阻断剂GW9662所抑制;此外,CMHX008还可增强脂联素和葡萄糖转运体4(Glucose transporter4,Glut4)mRNA表达,增加脂联素分泌,同时对aP2增强表达的作用明显弱于罗格列酮。因此,本研究旨在1)在细胞水平验证CMHX003对PPARγ的部分激动效应;2)观察CMHX008对肥胖小鼠是否具有胰岛素增敏作用,并探讨其机制。方法:采用经典鸡尾酒诱导法诱导3T3-L1前脂肪细胞分化,诱导过程中加入不同浓度的CMHX003和罗格列酮处理,诱导分化第7天,用油红O染色观察细胞分化情况,Real-time PCR检测细胞脂联素和aP2基因mRNA水平;ELISA法测定细胞培养上清液中脂联素的分泌水平。C57BL/6雄性小鼠用高脂饲料和正常饲料喂养16周,将高脂喂养的小鼠随机分为4组:溶剂对照组、罗格列酮(3mg/kg/day)组和CMHX008(3mg/kg/day和10mg/kg/day)组,每组7~8只,采用灌胃的方法给予溶剂或药物5周。记录小鼠体重变化,给药4周后施行葡萄糖耐量试验。实验结束时,生化分析检测血清脂质水平,ELISA检测血清脂联素浓度;液态芯片检测血清胰岛素及相关炎性因子浓度;H&E和油红O染色法观察肝脏脂质沉积和脂肪细胞形态;Real-time PCR分析肝脏和脂肪组织炎性基因mRNA水平。结果:CMHX003能促进3T3-L1前脂肪细胞分化,但其作用弱于罗格列酮;CMHX003增强脂联素基因表达及增加脂联素分泌水平的作用和罗格列酮相似,且较少增强aP2基因的表达。CMHX008和罗格列酮均能显著改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖耐量受损。与高脂溶剂对照组相比,CMHX008能显著降低脂肪组织重量、脂肪细胞的面积,降低血清低密度脂蛋白(LDL)、谷草转氨酶(AST)浓度,降低血清肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素6(IL-6)浓度。和罗格列酮组相比,CMHX008无明显增加肝脏重量,并显著减少肝脏脂质沉积。CMHX008降低脂肪组织中的M1型巨噬细胞标志基因CD11c的水平,增加M2型标志基因CD206水平,降低TNF-α、IL-6的mRNA水平,降低肝脏中TNF-α的mRNA表达。结论:新型PPARγ部分激动剂CMHX008的在体胰岛素增敏作用与罗格列酮相当;其效应与改善脂肪组织巨噬细胞的极化,改善高脂饮食诱发的炎症反应有关;与罗格列酮相比,CMHX008无明显增加体重、增加肝脂质沉积的不良反应,提示CMHX008有望发展成为安全有效的新型胰岛素增敏剂。