前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率尤其在欧美发达国家甚高。2005年美国成年男性新发恶性肿瘤约70万,将近三分之一为前列腺癌。2008年,在全球男性新发恶性肿瘤中,前列腺癌占男性新发恶性肿瘤的14%,位居第二位,前列腺癌的死亡率占男性恶性肿瘤死亡率6%,位列第六位。目前,我国的前列腺癌发病率还远低于欧美国家,但是随着我国人均寿命的不断增长、饮食结构的改变、环境污染的加剧以及检测技术的不断提高等原因,我国的前列腺癌发病率呈不断上升的趋势。目前,前列腺癌的发病机制尚不明确,由于早期前列腺癌隐匿,症状不明显,所以确诊时已有相当一部分患者属于中晚期前列腺癌,由于未能得到早期诊断而失去了根治性治疗的最佳时机。目前前列腺癌的筛查主要依靠前列腺特异性抗原(prostatic specific antigen, PSA),但是由于PSA缺乏特异性,部分前列腺癌患者血清PSA水平很低,存在漏诊的可能。从治疗的角度上看,根治性治疗是前列腺癌最有效的方法,但部分根治性治疗的早期前列腺癌患者仍有复发的几率,局部进展期前列腺癌和晚期前列腺癌的治疗主要依靠内分泌治疗,但是也几乎无法避免向激素非依赖性前列腺癌和激素难治性前列腺癌发展,使治疗变得十分困难。由此,当前需要迫切寻找新的前列腺癌标志物以及潜在的治疗新靶点,尽可能做到早发现、早诊断、早干预、早治疗,并且进一步提高治疗的效果,这成为当前前列腺癌研究的重要课题。目前分子生物学研究是肿瘤的研究热点,前列腺癌的发病机制和发生发展的分子生物学基础仍然不清楚。既往大量的研究表明,前列腺癌的发生发展与人类8p染色体的畸形,Bcl-2、Fos、c-myc、c-met、ras等原癌基因的激活和表达上调,p53、Rb、p16、PTEN、CDKN2等抑癌基因的失活,AR、PSA、VDR等基因多态性及DNA甲基化等过程有关。而最近的研究表明,晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)及其配体高迁移率族蛋白B1(high mobility group box1, HMGB1)也与前列腺癌的发生、进展有关。RAGE是细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的一员,是一个具有多配体的跨膜信号转导受体。RAGE在包括糖尿病慢性并发症在内的许多疾病中发挥重要的作用,其能在许多细胞和组织类型表达,但是机体在生理状态下除了肺组织高表达外均呈基础的低表达。RAGE在肿瘤的作用是近十多年才发现的,目前的研究表明,RAGE在除肺癌之外的许多肿瘤表达上调,并且与肿瘤的发生、发展和不良预后密切关联。HMGB1属于DNA结合蛋白,是一种非组蛋白样染色体结构蛋白,HMGB1是RAGE在肿瘤作用机制中最重要的配体,其几乎在所有的肿瘤组织中表达升高。研究表明,RAGE和HMGB1的结合能激活一系列细胞信号转导通路,从而调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。因此,RAGE和HMGB1可能成为肿瘤诊断新的分子标志物和肿瘤治疗的潜在新靶点。近年来,大量的研究表明了RAGE和HMGB1的结合参与了多种肿瘤细胞的发展、侵袭和转移。关于RAGE、HMGB1蛋白与前列腺癌临床病理参数以及预后的关系目前在国内外尚未见报道。目的：检测RAGE和HMGB1在良性前列腺增生和前列腺癌组织中的表达情况以及其差异性；揭示两者在前列腺癌组织中表达的相关性；研究RAGE和HMGB1的表达与各临床病理参数的关系,探讨RAGE和HMGB1在前列腺癌发生、发展的作用；回顾性分析RAGE和HMGB1与前列腺癌患者的生存情况的关系,为临床预后判断提供依据。综合分析RAGE和HMGB1在前列腺癌的发生、发展、侵袭和转移的作用,探讨两者作为前列腺癌诊断、治疗和预后判断的分子标志物的可能。方法：收集2003年至2009年行手术或者经直肠前列腺穿刺诊断前列腺癌,并且具有完整临床病理资料的前列腺癌患者组织85例,另外随机选择同期诊断良性前列腺增生患者组织30例作为对照。所有病理均行HE染色确认病理诊断后,应用免疫组织化学方法检测85例前列腺癌组织和30例良性前列腺增生组织中RAGE和HMGB1的表达情况。光学显微镜下观察免疫组化染色情况,进行染色结果分析,采用SPSS13.0统计学软件进行统计分析,应用χ2验或Fisher’s精确概率法,分析RAGE和HMGB1在良性前列腺增生和前列腺癌组织的表达差异,并且分析蛋白表达与前列腺癌患者临床病理参数(包括年龄、PSA、Gleason评分、TNM分期等)的关系；RAGE和HMGB1在前列腺癌组织表达的相关性采用Spearman等级相关分析；采用Kaplan-Meier法,对RAGE、HMGB1蛋白表达与前列腺痛患者(临床分期为Ⅲ和Ⅳ期)生存期的关系进行统计学分析,生存期曲线显著性的比较用Log-Rank法进行分析,用Cox比例风险回归模型作多因素预后分析。结果：①RAGE和HMGB1在良性前列腺增生和前列腺癌细胞中的表达定位：RAGE主要定位于细胞浆中,少部分于细胞膜上；HMGB1主要阳性染色在细胞核内,部分染色在细胞浆中。②RAGE在良性前列腺增生和前列腺癌组织的阳性表达率分别为46.7%(14/30)和78.8%(67/85)(P=0.001)；HMGB1在良性前列腺增生和前列腺癌组织中阳性表达率分别为33.3%(10/30)和68.2%(58/85)(P=0.001)。RAGE和HMGB1在良性前列腺增生与前列腺癌组织中的表达率差异具有统计学意义。③RAGE和HMGB1两者的共表达率在良性前列腺增生与前列腺癌组织中分别为13.3%(4/30)和63.5%(54/85),RAGE和HMGB1的共表达率在两组间的差异具有统计学意义(P=0.000)。④RAGE和HMGB1的蛋白表达与前列腺癌患者年龄和Gleason评分无关,HMGB1的蛋白表达与患者术前PSA水平无关,RAGE的蛋白表达与患者术前PSA水平相关；RAGE和HMGB1的表达与前列腺癌患者的T分期、N分期和远处转移有关(P<0.05)。⑤RAGE和HMGB1的共表达与前列腺癌患者年龄、Gleason评分和PSA水平无关,与患者的T分期(P=0.007)、N分期(P=0.002)和远处转移(P=0.026)有关。⑥前列腺癌组织中RAGE蛋白的表达与HMGB1蛋白的表达呈正相关关系(P=0.000),相关系数为r=0.511。⑦对前列腺癌患者(临床分期为Ⅲ和Ⅳ期)进行随访,RAGE、HMGB1的表达分别与患者生存期在统计学上无相关关系,但两者共表达的前列腺癌患者预后比非共表达患者更差；Cox比例风险回归模型分析结果显示远处转移是前列腺癌预后的不良因素。结论：①RAGE、HMGB1蛋白的表达及共表达在前列腺癌组织中明显高于良性前列腺增生组织,提示两者以及其共同作用在前列腺癌的发生上发挥作用。②RAGE、HMGB1蛋白的表达及共表达与前列腺癌患者的临床分期相关,PSA水平增高RAGE的表达增高,提示RAGE和HMGB1可能参与前列腺癌的发展、浸润和转移,促进了前列腺癌疾病的进展。③RAGE与HMGB1蛋白在前列腺癌组织中的表达呈正相关关系,提示在前列腺癌组织中RAGE和HMGB1蛋白特异性结合起协同、诱导作用,从而促进肿癌的发展,RAGE/HMGB1可能成为前列腺癌治疗的新靶点。④RAGE、HMGB1共表达的前列腺癌患者比非共表达患者预后更差,提示两者的共同作用加快了前列腺癌疾病的进展,缩短了患者的生存时间,两者共表达可能成为前列癌判断预后的分子标志物。