多环芳烃（Polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs）是一种无处不在的有机污染物,随着其污染程度日益剧增,引起了社会的广泛关注。流行病学调查显示,人体内PAHs的含量与葡萄糖稳态的破坏具有相关性,但一直以来尚没有在动物实验中被证实的报道,因此多环芳烃对葡萄糖稳态的干扰效应和机制尚不清楚。一.菲（Phe）暴露影响雄性小鼠的糖代谢稳态本研究中以Phe作为PAHs的代表,选取KM品系青春期雄性小鼠作为实验动物,探究环境水平的Phe慢性暴露导致糖代谢紊乱的毒性效应机制。Phe暴露浓度设置为5、50和500 ng/kg,采用灌胃法暴露,小鼠每两天灌胃一次,每30天检测血糖稳态情况,直到血糖稳态出现变化。结果显示,雄性小鼠在Phe暴露210天后,血清的循环胰岛素和胰高血糖素浓度显著增高,两者共同作用导致低浓度组空腹血糖水平和糖耐受曲线下面积（OGTTAUC）显著升高。稳态模型HOMA-IR（评估胰岛素抵抗）和HOMA-βcell（评估胰岛β细胞功能）显著上升,并伴随有高胰岛素血症,提示小鼠胰岛素抵抗的发生。胰岛β和α细胞的相对面积以及质量都显著增多,这与血清胰岛素和胰高血糖素升高趋势相对应,表明小鼠在胰岛素抵抗阶段,β细胞代偿性增生,缓解胰岛素敏感性下降的压力,同时α细胞的增生以及高胰高血糖素症又会进一步促进二型糖尿病的发展。骨骼肌中胰岛素受体信号通路的抑制可能是导致葡萄糖不耐受的原因。在非肥胖状态下,血清抵抗素、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平升高,而脂联素水平降低。这些脂肪因子血清浓度的变化与它们在白色脂肪组织中的转录水平一致。Retn（编码抵抗素）和Adipoq（编码脂联素）的启动子甲基化水平与其mRNA水平呈负相关,说明Phe暴露可通过表观遗传修饰导致脂肪细胞因子分泌紊乱。其次,血清雄激素没有明显变化,而雌激素水平在暴露后显著升高,并且白色脂肪中雄激素受体和雌激素受体β都出现了显著性的升高,说明Phe导致糖代谢紊乱可能与性激素的作用有关。二.菲（Phe）暴露影响雌性小鼠的糖代谢稳态本研究中选取KM品系青春期雌性小鼠作为实验动物,探究环境水平的Phe慢性暴露导致糖代谢紊乱的毒性效应机制。Phe暴露浓度设置为0.05、0.5和5 ng/mL,采用饮水法对小鼠进行长期暴露,每两天更换饮用水一次,每30天检测血糖稳态情况,直到血糖稳态出现变化。结果显示,雌性小鼠在Phe暴露270天后,出现糖代谢的紊乱,呈现“倒U型”的剂量效应。在0.05 ng/mL组空腹血糖水平和OGTTAUC显著升高,表明小鼠出现葡萄糖不耐受的现象,而骨骼肌中胰岛素受体信号通路的抑制可能是其产生的原因。HOMA-IR的显著升高,伴随着高胰岛素血症的出现,暗示着小鼠处在胰岛素抵抗阶段。血清抵抗素、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平升高,而脂联素水平降低,并且与白色脂肪组织中基因的mRNA水平一致,这种改变与DNA甲基化水平变化相关。在暴露90天后,雌性小鼠的体重开始出现剂量依赖性下降的趋势,并一直保持到实验终点。进一步观察发现,小鼠的白色脂肪组织质量也是显著下降的,并且与体重之间存在正相关关系。白色脂肪中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBPα）的表达未发生明显变化,而激素敏感型脂肪酶（HSL）的表达显著增强,其次过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α（Pgc1α）,丙酮酸脱氢酶激酶4（Pdk4）,酯酰辅酶A氧化酶1（Acox1）3个脂肪酸氧化的关键基因的转录水平也显著上调,表明Phe对脂肪的生成无影响,而是促进脂肪的脂解作用,加强脂肪酸的β-氧化,导致脂肪量减少,体重下降。进一步研究发现,Phe在脑组织中蓄积到一定程度时会导致下丘脑神经元细胞的损伤,并且导致下丘脑中间变性淋巴瘤激酶（ALK）表达显著下降,激活交感神经系统,升高白色脂肪中去甲肾上腺素的水平,从而促进白色脂肪的脂解,而棕色脂肪质量的下降也从侧面进行了验证。此外,Phe暴露还导致雌性小鼠的饮水量显著增多,呈剂量依赖性,结合体重减轻和糖代谢紊乱,表现出一种类似“消渴症”的症状。血清中抗利尿激素水平显著下降,并且下丘脑组织中抗利尿激素蛋白的表达显著下调,这是导致饮水量增加的原因。综上所述,环境水平的Phe暴露均会引起雌雄小鼠糖脂代谢的紊乱,但在暴露时间以及产生的不利效应方面有所差别。