【摘 要】
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在肺部的发育过程中,肺表面活性物质具有不可替代的作用。肺表面活性蛋白是其组成成分之一,含量仅占10%,但却是维持肺器官结构稳定和保证气体顺利交换的重要物质保障。肺表面活性蛋白SP-A、SP-B、SP-C和SP-D构成。其中,SP-C是保持肺泡张力平衡,维持肺泡膜结构稳定,保证肺泡正常功能的重要蛋白。编码SP-C蛋白的Sftpc基因表达缺失会引起肺部发育的异常以及相关肺部疾病的发生。但是关于过表达S
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在肺部的发育过程中,肺表面活性物质具有不可替代的作用。肺表面活性蛋白是其组成成分之一,含量仅占10%,但却是维持肺器官结构稳定和保证气体顺利交换的重要物质保障。肺表面活性蛋白SP-A、SP-B、SP-C和SP-D构成。其中,SP-C是保持肺泡张力平衡,维持肺泡膜结构稳定,保证肺泡正常功能的重要蛋白。编码SP-C蛋白的Sftpc基因表达缺失会引起肺部发育的异常以及相关肺部疾病的发生。但是关于过表达Sftpc基因对肺部发育影响的研究相对较少。因此,本课题基于Tet-on系统,构建了SP-C-rt TA;(tet O)7-Cre;pMes-Sftpc转基因小鼠,实现不同时间Sftpc基因在小鼠的肺泡II型上皮细胞的特异性过表达,进一步研究Sftpc基因对小鼠肺器官发育的影响。首先构建了pMes-Sftpc转基因小鼠并验证其有效性。利用Tet-on系统构建SP-C-rt TA;(tet O)7-Cre;pMes-Sftpc转基因小鼠,经强力霉素DOX加以喂食诱导,实现Sftpc基因在小鼠肺泡II型上皮细胞中特异性过表达。通过肺整体形态和组织切片染色观察,发现在过表达Sftpc基因小鼠的肺泡结构中出现了局部的肺泡扩张现象,主要集中在肺叶的边缘。肺叶边缘的肺泡间隔出现断裂,相邻肺泡互相融合形成不规则、不均匀的囊腔。进一步对SP-C-rt TA;(tet O)7-Cre;pMes-Sftpc转基因小鼠的细胞外基质蛋白、炎症因子和细胞增殖凋亡水平进行检测。结果显示,过表达Sftpc基因小鼠的肺泡组织中细胞外基质含量发生异常,主要表现为胶原蛋白、弹性蛋白和纤维连接蛋白的表达量显著下降,这可能是造成肺泡出现扩张的一个原因。对小鼠肺泡组织中的炎症因子表达水平检测,发现过表达Sftpc基因小鼠的肺泡组织中IL-13、IL-18和TNF-a的表达水平提高,说明小鼠的肺泡组织发生了炎症,免疫系统出现异常。通过对小鼠肺泡组织细胞的增殖和凋亡水平进行分析,结果发现过表达Sftpc基因小鼠的肺泡组织细胞增殖水平无显著变化,凋亡水平显著提高,这可能与肺泡间隔断裂有关,相邻肺泡汇合,导致肺泡扩张。肺表面活性蛋白是维持肺泡结构和功能的重要成分。同时,各种肺表面活性蛋白的表达水平之间存在相互影响。通过对相关肺表面活性蛋白的表达量水平进行检测,我们发现肺组织中的SP-C表达量提高,SP-A表达量下降,SP-B作为SP-C蛋白的合成前体蛋白,表达未出现变化,SP-D蛋白含量也未出现变化。肺表面活性蛋白含量的变化与小鼠肺泡组织中相关表型的出现有关,SP-C表达量提高导致肺泡形态结构发生紊乱,肺泡表面张力平衡破坏,出现局部肺泡扩张的现象;SP-A作为承担肺泡免疫功能的重要蛋白,其表达量的降低与肺泡中炎症反应的发生相关。肺功能指标检测是反映肺部功能情况、评估疾病的重要手段。功能性残余容量(Functional Residual Capacity,FRC)、最大吸气量(Inspiratory Capacity,IC)和肺活量(Vital Capacity,VC)这三个指标是比较具有代表性的检测指标,能够反映小鼠肺部的气体交换过程、评估小鼠的肺功能水平。我们通过动物肺功能检测系统探究过表达Sftpc基因对小鼠肺功能的影响,其中,FRC、IC和VC三个肺功能指标均出现提高。这可能是由于小鼠在呼气或吸气过程中,突变小鼠肺泡弹性的降低导致肺中气体无法完全排除,导致功能性残余容量升高;同时肺泡弹性的降低和肺泡的扩张也导致突变小鼠在呼吸过程中吸进和呼出更多的气体,在数值上表现为最大吸气量和肺活量的提高。本实验成功构建了SP-C-rt TA;(tet O)7-Cre;pMes-Sftpc转基因小鼠模型,其肺泡结构出现间隔断裂,肺泡局部扩张,该形态结构的变化与细胞的大量凋亡、细胞外基质蛋白表达量降低以及肺泡弹性下降密切相关,且表现出明显的肺功能异常。本课题为进一步深入开展Sftpc基因对小鼠肺部发育和相关肺功能的研究提供了一定的理论支持和数据基础。
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