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目的:根据Aβ1-42及D-半乳糖致衰老理论,在亚急性衰老模型基础上侧脑室注射Aβ1-42建立一种复合式阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)动物模型。在此基础上观察神经细胞凋亡的线粒体通路与硫氧还蛋白(Thioredoxin,Trx)的关系,旨在为神经退行性疾病的发病机制、临床防治等提供科学理论依据。方法:(1)侧脑室注射Aβ1-42建立单一因素AD模型(B组)、采用D-半乳糖腹腔注射SD大鼠建立亚急性衰老模型(C组)、腹腔注射D-半乳糖联合侧脑室注射Aβ1-42建立复合式AD模型(D组)、选用正常大鼠作为对照组(A组);(2)行为学采用Morris水迷宫检测大鼠学习和记忆能力;(3)甲苯胺蓝染色观察神经元形态及数量的变化;(4)生化指标检测血清及大脑组织匀浆中CAT、T-AOC及GSH/GSSG;(5)免疫组织化学检测衰老相关蛋白AGEs及AGER的表达变化,脑组织各区Trx,Cyto-C及Caspase-9表达采用免疫组织化学及免疫印迹观察。结果:(1)Morris水迷宫检测显示:与A组相比,B组、C组及D组大鼠学习和记忆能力明显下降,有显著性差异(P<0.05或P<0.01);与B组、C组相比,D组大鼠学习记忆能力也明显下降,差异有显著性(P<0.01);(2)尼氏染色结果显示:与A组相比,B组、C组及D组染色神经元的数量有不同程度的减少,差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。镜下可见核固缩、胞体变小等形态学改变,以D组最为明显,其次是B组,再者是C组;(3)生化指标检测显示:与A组相比,B组、C组及D组血清和脑组织匀浆中CAT、T-AOC和血清中GSH/GSSG显著下降(P<0.05或P<0.01),与B组、C组相比,D组血清和脑组织匀浆中CAT、T-AOC及匀浆中GSH/GSSG都明显下降(P<0.01);(4)免疫组化结果显示:与A组相比,B组、C组及D组AGEs、AGER在皮质、海马、小脑的表达明显增多,有显著性差异(P<0.05或P<0.01);与B组、C组相比,D组AGEs、AGER在皮质、海马、小脑的表达显著增多(P<0.01);(5)免疫组织化学法和免疫印迹检测发现B组、C组及D组与A相比,在皮质、海马、小脑中Trx的表达明显下降(P<0.05或P<0.01),Cyto-C和Caspase-9的表达明显上升(P<0.05或P<0.01);D组与B组、C组相比,在皮质、海马、小脑中Trx的表达有所下降(P<0.01),Cyto-C和Caspase-9的表达上升(P<0.05或P<0.01)。结论:(1)较好的在衰老的基础上建立了一种AD复合动物模型,初步探讨了衰老与AD之间存在的潜在关系。(2)在D-半乳糖亚急性衰老模型基础上可建立Aβ1-42复合式AD动物模型。复合式动物模型在行为学,生化指标及组织学上优于单一因素AD动物模型。此种复合式动物模型不仅可以用于老年痴呆的基础研究;而且也可用于探讨老年痴呆的防治途径。(3)D-半乳糖联合Aβ1-42建立AD大鼠模型中AGEs和AGER的表达明显增多,AGEs和AGER的增加反过来会加速AD的发病进程。AGEs和AGER二者的抑制剂可能是AD的临床研究药物靶点。(4)在不同模型组Trx都有不同程度的下降,线粒体凋亡途径中重要蛋白Cyto-C、Caspase-9都有所上降。Trx的表达与Cyto c、caspase-9的表达负相关,Cyto c的表达与caspase-9的表达正相关。提示AD中Trx的下降与细胞凋亡的发生之间有重要的联系,并且有可能是通过Cyto-C的释放和Caspase-9的激活而引起凋亡。