论文部分内容阅读
全球范围内,结直肠癌的发病率占恶性肿瘤第三位,致死率占第四位。在结直肠癌发生过程中,NFκB信号和STAT3信号被组成性激活。然而在肿瘤细胞中,这些分子是如何被组成性激活的,仍然知之甚少。我们发现在结直肠癌细胞中,miR-221/222表达量升高。miR-221/222通过与RelA的编码区直接结合来稳定RelA mRNA水平。miR-221/222也可以通过直接与RelA和STAT3的E3连接酶PDLIM2的3UTR直接结合,下调其表达,从而上调ReIA和STAT3的蛋白水平。激活的RelA和STAT3能进一步诱导miR-221/222的表达,从而形成了组成性激活NFκB和STAT3通路的正反馈环。通过miR-221/222抑制剂来阻断这一正反馈环,有效抑制结直肠癌细胞体内外生长与肠炎相关肠癌的发生。这些结果都显示这一反馈环在结直肠癌发生中起着重要作用,也提示miR-221/222可作为结直肠癌防治的重要生物靶标。 miR-449a和miR-34a在多种肿瘤中起着抑癌作用,然而其在结直肠癌中的表达情况与功能还不是很清楚。SATB2是结直肠癌诊断的高度灵敏与特异的分子指标。然而,结直肠癌中SATB2的功能和表达报道不一。我们首先确定SATB2是miR-449a直接靶基因。miR-449a过表达或SATB2敲低抑制肿瘤细胞体外增殖和体内成瘤。在结直肠癌中,miR-449a表达水平降低导致SATB2表达水平增加,而SATB2表达水平的增加又反过来下调miR-449a/34a的表达。此外,DNA甲基化和组蛋白去乙酰化修饰导致miR-449a/34a水平降低。这些结果表明结直肠癌中存在一条抑癌的负反馈环路。而且,在人结直肠癌组织样本中,miR-449a/34a表达与SATB2表达成显著负相关。综上,我们的结果表明miR-449a/34a-SATB2介导的反馈环路在结直肠癌发生过程中起重要作用,提示这一反馈环的各组分都可能在结直肠癌诊断治疗中作为潜在的靶点。