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目的:目前肺癌已成为世界上最常见的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型。由于肺癌早期无明显症状,很多患者发现时已丧失手术时机。针对肺癌靶向治疗的研究如火如荼,常见肺癌驱动基因包括:EGFR、ALK、C-MET、ROS-1等,这些位点均已研究出对应药物治疗,并且疗效显著,副反应小,使患者生活质量明显提高,表皮生长因子受体的络氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor-Tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)应用最为广泛,其代表药物有厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼等,尤其对亚裔、女性、不吸烟、腺癌患者的疗效尤为显著,其中位无进展生存期多为11-14个月,但随者用药时间的延长,一般患者多在用药9-10个月后出现耐药现象,这使针对肺癌的治疗又进入了另一个瓶颈期。在目前研究结果中,EGFR-TKI最常见的耐药机制为EGFR T790M突变,其占靶向耐药机制的50%左右,其他耐药机制还包括:MET、HER2基因扩增、上皮-间质转化、小细胞癌转变等。而针对上述耐药的药物也应运而生。如目前应用较为广泛的奥希替尼(AZD9291),它针对T790M突变的是第三代EGFR-TKI,其有效率达90%,客观缓解率61%,中位PFS长达9.6个月,疗效显著。针对这些耐药的药物虽已应用,但对耐药的临床特点及耐药后的生存情况尚未完全明确,因此,本研究拟在真实世界中观察肺癌一线治疗耐药后,通过基因检测,发现其耐药原因及耐药分子机制,并进一步探讨耐药机制与临床病理特征的相关性,对其生存情况进行随访,为指导临床工作奠定基础。方法:收集河北医科大学第四医院呼吸科2014年10月至2017年1月期间住院患者,对其进行按入排标准进行筛选,即经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌、TNM分期为IIIB、IV期(包括术后复发)的患者。评价为一线治疗进展及EGFR继发耐药后,收集患者临床信息(性别、年龄、吸烟、一线基因特点及治疗情况、进展部位等),对其进行二次基因检测,根据其基因检测结果推荐合适的治疗,并对其疗效及生存进行随访。结果:自2014年10月至2017年2月,共53例纳入本研究,其中,男性占47.1%(25/53),年龄≥60岁占54.7%(29/53),平均年龄59.3±9.78岁;未吸烟者共37例,占69.8%。一线治疗前,66%的患者行基因检测,而77.4%的患者接受靶向治疗,一线pd后,受累器官大于2个的占20.8%(11/53)。53例受试者中,二次基因检测结果显示,24例发生t790m突变,t790m突变率为45.3%(24/53)。入组患者中,共35例患者一线治疗前接受egfr基因检测;在一线pd后上述患者再次行基因检测,结果显示共7(20%)例患者(19del3例,21l858r4例)原突变位点消失,且t790m突变阴性。入组的53例患者,分别对其性别、年龄、吸烟、一线pd后受累器官数量、一线治疗前egfr突变类型、一线应用靶向药物、一线pd后的检测方法与t790m突变关系进行分析。其中,转移器官数≥2个较<2个更易出现t790m突变(81.8%vs.35.7%,p=0.015);经三种检测方法(pcr、arms、ngs),t790m突变率有统计学差异(p=0.012),两两分析后显示应用arms法对t790m检测,其突变率明显高于ngs法(81.8%vs.30%p=0.005)。而性别、年龄、吸烟情况、一线治疗前egfr突变类型、一线应用靶向药物均与t790m无关(p>0.05)。53例患者根据检测结果推荐二线治疗方案,随访患者疾病进展后生存时间,绘制生存曲线,截止至2017-2-22,患者中位疾病进展时间为15个月(95%ci:6.1月~23.9月),(成熟度为39.6%)。根据t790m突变与否对53例患者进行分组分析,截止至2017-2-22,t790m阳性及阴性组中位疾病进展时间分别为14.1个月(95%ci:9.5月-18.8月)及7.9个月(95%ci:6.4月~9.4月),突变阳性患者较突变阴性患者生存明显延长,但两者之间无统计学意义(p=0.437)(成熟度为39.6%),而对本研究中的21例死亡患者进行相同分析,其中位疾病进展时间分别为6.0个月(95%ci:1.7-10.3月)及1.0个月(95%ci:0-3.72月),突变阳性患者较突变阴性患者生存有延长趋势,但两者之间无统计学意义(p=0.33)。对53例患者的t790m突变、初次检测egfr的突变情况(exon19、EXON21)、一线治疗(靶向、化疗)、血液标本的检测方法(PCR、NGS、ARMS)、脑膜转移进行了相关因素分析,结果显示:脑膜转移与患者的进展后生存时间相关,而其他因素均与生存时间无关。本研究中,T790M阳性患者均应用“AZD9291”治疗,截止到2017-2-22其疗效评价为CR、PR、SD、PD分别为:0/24(0%),12/24(50.0%),10/24(41.7%),2/24(8.3%),其ORR、DCR分别为:50.0%,91.7%,,仅12例患者达到PFS,11例达到OS。本研究除T790M突变外,还存在小细胞转化1例及TP53突变患者11例,我们对TP53突变阳性患者进行了生存分析,结果显示其与疾病进展后生存时间无关(P>0.05)。而其他耐药机制如MET、HER2基因扩增、上皮-间质转化等,本研究中尚未发现。结论:1一线EGFR-TKI耐药约有45%-50%是由于T790M突变所引起的。2转移器官数≥2个的患者较<2个的患者更易出现T790M突变。3 PCR、ARMS、NGS三种方法对T790M进行检测,其突变检出率不同,应用ARMS法T790M突变率明显高于NGS法。4 T790M突变阳性的患者对相对于突变阴性的患者,疾病进展后生存时间有延长趋势。5脑膜转移为影响患者疾病进展后生存时间的影响因素。6 TP53突变与否对患者生存无影响。