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目的:本实验主要是观察了载体纳米粒子(NPC,nanoparticles)吸附抗癌药物(ANTC,anticancer drugs)即卡波霉素(CBMC)的载体效应并测定其在大鼠体内的药代动力学参数。方法:采用纳米粒度仪测定了靶向载体NPC的表征;根据NPC对ANTC的吸附特性研究结果设计了具有特定载药量的CBMC并进行了中试制备研究;使用HPLC法分析了CBMC的释药特性;采用改良寇式法分别测定了NPC、ANTC和CBMC经腹腔注射和静脉注射对小白鼠的急性毒性并比较了NPC、ANTC和CBMC的LD50;采用MTT法评价了CBMC对体外培养的6种人癌细胞的细胞生长抑制作用,并计算了CBMC对6种细胞的IC50;采用6种动物肿瘤模型评价了CBMC的体内抗肿瘤作用,运用电镜技术和组织病理学方法初步观察了NPC的肿瘤靶向作用;采用流式细胞术观察了NPC对人癌细胞的细胞周期的影响,探讨了NPC可能存在的对抗癌药物的增效机制;测定了CBMC及ANTC经腹腔注射后在大鼠体内的药代动力学特征及腹腔组织分布特点,并获得了药代动力学参数。结果:1.经高精度CPS纳米粒度仪对NPC纳米粒子表征,本实验所用NPC平均粒径为319±111 nm;2. NPC对ANTC有很强大的吸附作用,25℃时,NPC吸附ANTC约0.5h即可达到平衡,且达平衡时间与NPC:ANTC质量比无关。NPC吸附ANTC的量M与溶液中游离ANTC浓度C符合经公式172*C0.145(R=0.953,P<0.0001),单位质量NPC可吸附ANTC的量最高可达285mg/g。3.根据NPC吸附ANTC特点,建立了CBMC中试生产配方,并进行了中试制备,获得3批次CBMC,共计954支混悬注射剂;4.用改良寇式法测定了NPC、ANTC和CBMC腹腔注射及静脉注射急性毒性,结果显示,NPC腹腔注射后LD50﹥4000mg/kg;静脉注射LD50约为308.52mg/kg;ANTC腹腔LD50约为5.83mg/kg,静脉注射LD50约为4.79mg/kg;CBMC腹腔注射LD50约为122.91mg/kg,毒性比含药量相等的ANTC低约3.5倍。5.采用MTT法评价了CBMC对体外培养的6人癌细胞的细胞生长抑制作用的结果显示,NPC对体外培养的人癌细胞无明显的抑制生长作用,CBMC对体外培养的多种人癌细胞均有较强的抑制生长作用,具有较好的剂量效应关系,且其作用均显著高于相等浓度的游离ANTC组。经计算,CBMC作用于人胃癌BGC-823细胞48h时IC50为41.8μg/mL、人肝癌HepG-2细胞48h时IC50为31.4μg/ mL、人肝癌7701细胞48h时IC50为97.08μg/ mL、人肺鳞癌H460细胞48h时IC50为256.14μg/ mL、人非小细胞肺癌H1299细胞48h时IC50为129.13μg/ mL、人胰腺癌JF305细胞48h时IC50为58.60μg/ mL。6.建立了6种肿瘤移植模型,包括白血病移植模型、腹水瘤移植模型及实体瘤移植模型评价CBMC的体内抗肿瘤作用。体内实验结果显示,CBMC对6种动物肿瘤模型均有显著的治疗作用,且具有较好的剂量-效应关系。含ANTC量相等的6mg/kgCBMC组其生命延长率及抑瘤率均显著高于1mg/kgANTC组。低剂量CBMC(2mg/kg)组其生命延长率及抑瘤率与1mg/kgANTC组无显著性差异。结果提示NPC的载体效应,即NPC由于其局部滞留性、肿瘤附着性及淋巴趋向性,可将ANTC滞留于给药局部或经过淋巴系统导向肿瘤组织,在肿瘤局部形成药物高浓度并经过缓慢释放维持药物浓度,使药物直接作用于肿瘤组织。7.部分肿瘤病灶的病理切片及TEM观察结果显示[0],NPC可附着于肿瘤组织并进入肿瘤病灶,进而进入肿瘤细胞释放药物并杀伤肿瘤细胞,其细胞内靶分子主要为细胞核、线粒体、溶酶体。8. NPC对BGC-823细胞周期影响的结果显示,大剂量NPC可将肿瘤细胞抑制于S期,NPC可能具有对化疗药物的增效作用。9.建立了CBMC的HPLC测定方法;获得了CBMC和ANTC经腹腔注射后在大鼠体内的药代动力学参数及腹腔组织分布特点,结果显示,CBMC腹腔注射与ANTC相比具有消除慢、血药浓度低、选择性好等特点,其组织药物浓度以肿瘤细胞较易附着的大网膜、胃、腹膜、膈肌、淋巴结最高。