【摘 要】
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背景:炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种异常免疫介导的肠道慢性及复发性炎症性疾病。目前炎症性肠发病原因尚不明确,近年来研究认为其可能由环境、遗传、感染和免疫等多因素相互作用所致。在全球的发病率呈上升趋势,目前治疗方法比较局限,有效率低且副作用多,积极寻找落新妇苷的生物学功能对炎症性肠病的治疗可能具有指导性作用。落新妇苷是中药土茯苓的主要成分之一,具有抗
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背景:炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种异常免疫介导的肠道慢性及复发性炎症性疾病。目前炎症性肠发病原因尚不明确,近年来研究认为其可能由环境、遗传、感染和免疫等多因素相互作用所致。在全球的发病率呈上升趋势,目前治疗方法比较局限,有效率低且副作用多,积极寻找落新妇苷的生物学功能对炎症性肠病的治疗可能具有指导性作用。落新妇苷是中药土茯苓的主要成分之一,具有抗氧化、镇痛、抗水肿等功效。调节性B细胞(Breg)是具有免疫抑制功能的B细胞的子集,主要通过分泌IL-10抑制炎症反应。IL-10可以减弱患者对感染的炎症反应,诱导免疫耐受并维持身体平衡。目的:阐明落新妇苷对炎症性肠病的治疗效应及其机制。1、明确落新妇苷能否诱导Breg细胞产生;2、落新妇苷诱导产生的Breg细胞能否缓解小鼠急性肠炎;3、落新妇苷诱导Breg细胞产生的相关信号通路及所需的信号分子。方法:体外培养人外周血单个核细胞(Peripheralblood mononuclearcell,PBMC)及小鼠淋巴细胞,分别用落新妇苷(40μg/ml、160μg/ml、320μg/ml)刺激,或联合脂多糖刺激培养24小时,流式细胞术检测Breg细胞增殖情况。同时将落新妇苷诱导产生的Breg细胞与活化的CD4+或CD8+T细胞共培养,验证其是否能抑制效应T细胞功能。体内实验中,我们采用右旋葡聚糖硫酸钠盐(Dextran sulfate sodium salt,DSS)喂养小鼠构建肠炎模型,同时给予不同浓度落新妇苷或经落新妇苷诱导产生的Breg细胞干预处理,观察肠炎的严重程度,从而明确落新妇苷对肠炎的保护作用。蛋白质印迹法(Western Blot,WB)检测落新妇苷诱导产生的Breg细胞内炎症相关蛋白表达情况,寻找相关信号通路。同时引入CD40-/-及TLR4-/-小鼠,分别检测落新妇苷对两类小鼠脾脏淋巴细胞的诱导作用及炎症相关蛋白表达水平的影响,来验证TLR4受体和CD40信号分子对诱导Breg细胞的作用。结果:1、落新妇苷能够促进诱导人PBMC及小鼠脾脏淋巴细胞分化产生具有分泌IL-10功能的调节性B细胞。2、落新妇苷诱导产生的Breg细胞能够抑制效应性T细胞功能,从而抑制免疫反应。3、体内实验及过继实验证明,落新妇苷能缓解DSS小鼠肠炎症状,其缓解作用由诱导产生的Breg细胞实现。4、落新妇苷诱导Breg细胞产生主要依赖STAT3信号通路,同时需要TLR4受体及CD40信号分子参与。结论:落新妇苷能诱导人PBMC及小鼠Breg细胞生成,能减缓DSS诱导的小鼠肠炎的进展。其具体机制与落新妇苷能激活STAT3信号通路,及TLR4受体、CD40信号分子共同的参与相关。这为临床炎症性肠病的治疗提供新思路。
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