全基因组关联分析(genome-wideassociationstudy,GWAS)已经成为当前揭示复杂疾病遗传机理必不可少的方法。近十余年来,对GWAS方法的研究逐步深入,由最初的单位点、单性状分析发展到多位点、多性状联合分析,然而结果仅能解释很少一部分遗传力。因此针对GWAS的方法学研究具有十分重要的意义。临床和流行病学研究表明,复杂相关疾病往往发生在同一个人或同一个家庭的不同成员身上,但导致这一共病现象的内在遗传机制尚不明确。随着高通量测序技术的迅速发展和成本的不断降低,越来越多的样本用于复杂疾病的GWAS研究中,大样本GWAS能够带来更高的统计功效,并且其结果能够为后续深入研究复杂疾病提供参考依据。因此基于大样本GWAS结果的关联分析能够帮助进一步认识复杂相关疾病的共同遗传机制。针对当前多位点GWAS算法在统计功效上还有较大提升空间的现状,本文提出了基于互信息的两阶段贝叶斯Lasso方法(two-stagemutualinformationbasedBayesianLasso,MBLASSO)。为了验证此方法的性能,本文在三种不同的仿真数据集上将MBLASSO与其他三种主流方法进行了比较,发现MBLASSO提高了统计功效和效应估计准确性。另外,在四个拟南芥开花性状真实数据集中,MBLASSO具有最优的模型拟合度、最高的关联检测准确度,有21个基因只能被MBLASSO检测到。此方法为人们开展GWAS研究提供了一个有效工具。针对哮喘、花粉热和湿疹这三种共病疾病的共同遗传机制知之甚少的现状,本文提出了整合多性状、多组学关联分析能够识别更多共同风险基因这一观点。为了验证此观点,本文选取大样本哮喘、花粉热和湿疹的GWAS结果数据集,首先采用多性状关联分析识别了66个多效基因;然后进行多组学(基因组和转录组)基因分析,最终得到150个共同风险基因,其中有60个为新发现的。富集分析显示共同风险基因在炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease,hsa05321)、TH17细胞分化(Th17celldifferentiation,hsa04659)和TH1和TH2细胞分化(Th1andTh2celldifferentiation,hsa04658)等生物通路中富集。这些发现可能对哮喘、花粉热和湿疹的预防和治疗起到一定的作用。针对非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)与代谢性状的共同遗传机制未知的现状,本文评估了NAFLD与各种代谢性状的遗传相关性,并利用大样本交叉性状荟萃分析等关联方法识别NAFLD与其相关性状的共同风险基因。具体而言,先选取大样本NAFLD和9种代谢性状的GWAS结果数据集,利用遗传相关性分析确定了肥胖和II型糖尿病与NAFLD存在显著遗传相关性;再针对NAFLD、肥胖和II型糖尿病采用多性状关联分析从整体上增加统计功效;然后利用交叉性状荟萃分析识别到了104个多效遗传变异,共涉及到122个基因;利用基因分析识别到了6个与三个性状均关联的基因。功能富集分析显示共同风险基因(共124个)在12个生物学通路上富集,其中包含癌症(Pathwaysincancer,hsa05200)、青年糖尿病(Maturityonsetdiabetesoftheyoung,hsa04950)、结直肠癌(Colorectalcancer,hsa05210)和胰岛素分泌(Insulinsecretion,hsa04911)等。该研究为深入理解NAFLD与代谢性状之间的关系提供了线索。综上所述,本文围绕关联分析开展了方法学以及在识别复杂相关疾病共同遗传机制中的应用两个方面的研究。在方法学方面,本文提出的MBLASSO方法能够提高GWAS的统计功效和估计准确性。在应用方面,多性状、多组学关联分析能够识别到更多与哮喘、花粉热和湿疹关联的共同风险基因;大样本交叉性状关联分析和基因分析能够检测与NAFLD及其相关代谢性状关联的共同风险基因。本文的创新点主要有:·提出结合皮尔逊相关性和互信息的筛选方法能够增加GWAS的统计功效和效应估计准确性。·整合多性状和多组学关联分析检测到150个哮喘、花粉热和湿疹共同风险基因,其中60个为新发现的基因。·发现NAFLD与肥胖和II型糖尿病具有显著遗传相关性,通过多性状关联分析提高统计功效,并采用大样本交叉性状关联分析和基因分析识别到124个共同风险基因。