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背景与目的:随着我国居民生活水平的提高和老龄化进程的加剧,高血压已成为我国的主要疾病负担。目前,我国估计有2.45亿高血压患者,并且高血压是心血管疾病最主要的可改变的危险因素,因此预防和控制高血压是我国面临的重要公共卫生挑战。掌握疾病的病因是制定有效防控措施的关键,但高血压的病因和发病机制尚未完全阐明。利钠肽（Natriuretic peptide,NP）系统是重要的心脏内分泌调节系统,具有利尿、排钠、降低血容量和扩血管的作用,在维持机体水钠平衡、血压稳态中扮演重要角色。最近有研究显示,furin蛋白具有活化B型利钠肽（B-type natriuretic peptide,BNP）的功能,而BNP是NP系统的主要成员之一,提示:furin蛋白可以调节NP系统从而可能参与高血压的发生发展过程,可能是高血压的新危险因素和潜在干预靶点。另外,furin蛋白参与高血压的分子机制也不清楚,了解这一分子机制必将有助于将来furin的临床应用。作为连接基因与环境的媒介,DNA甲基化可以调控基因的功能和表达,因此,FURIN基因甲基化可能通过影响furin蛋白的表达进而参与高血压的发生。但是,目前尚未见关于furin蛋白、FURIN基因甲基化与高血压关系的前瞻性研究报道,因此,依托于姑苏队列,本研究系统地分析了血清furin蛋白水平、FURIN基因启动子区域DNA甲基化水平与高血压发病的关系。方法:姑苏队列是一项基于社区的前瞻性纵向研究,旨在探寻苏州地区常住居民高血压及心血管病的新危险因素和干预靶点。该研究于2010年完成了 2498人的基线资料收集,并于2014年再次对这些研究对象进行了健康体检,其中,1211（平均年龄50岁,男性占30%）例基线时无高血压并完成了随访体检的研究对象纳入本研究。两次体检均进行了问卷调查、体格检查和实验室检测,问卷调查的内容主要包括:人口统计学资料、生活方式、病史及用药史。体格检查包括身高、体重、腰围、血压,并计算体质指数（Body mass index,BMI）。实验室检测收集了空腹血糖（Fasting plasma glucose,FPG）、胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein-cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C）等临床指标,并冻存了基线时的血液和DNA标本。血压测量三次,每次间隔3分钟,三次测量的平均值作为研究对象的收缩压（Systolic blood pressure,SBP）和舒张压（Diastolic blood pressure,DBP）。新发高血压定义为:基线时不患有高血压,随访期间开始服用降压药,和/或在随访体检中SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg。用市场化的ELISA试剂盒测定了研究对象基线血清中的furin蛋白浓度,用亚硫酸氢盐靶向测序法对基线时FURIN基因启动子区域DNA甲基化水平进行定量测定。为了系统地阐明furin蛋白及其编码基因DNA甲基化与高血压发病风险的关系,本研究运用logistic回归模型分析血清furin蛋白水平、FURIN基因启动子区甲基化水平与高血压发病风险之间的关系,调整了年龄、性别、教育水平、吸烟、饮酒、BMI、FPG、LDL-C、HDL-C和随访期间发生高血压的时间。用中介效应模型来分析furin蛋白在FURIN基因启动子区DNA甲基化和高血压发病关联性中的中介效应。在分析单个CpG位点甲基化水平与高血压发病风险之间的关系时,运用FDR方法校正多重检验,此外,进一步运用基于基因的分析方法,检验多个CpG位点甲基化水平对高血压发病的联合效应。结果:经过4年随访,共发生168例新发高血压,累积发病率为13.87%。furin蛋白及FURIN基因启动子区DNA甲基化与高血压发病的关系结果如下:1、血清furin蛋白水平与高血压发病风险的关系在调整了性别、教育水平和重复测量的年龄、吸烟、饮酒、BMI、FPG、血脂和时间变量后,血清furin蛋白水平降低,随访期间SBP（β=-7.35,P＜0.001）和DBP（β=4.49,P＜0.001）升高,与血清furin蛋白最高水平组相比,Q1（βSBP=7.36,βDBP=4.48）、Q2（βSBP=6.89,βDBP=3.92）、Q3（βSBP=5.06,βDBP=3.02）组的研究对象血压水平显著升高（所有P＜0.001）。多因素调整之后,血清furin蛋白水平降低,四年后高血压的发生风险显著增加（OR=0.36,95%CI:0.20-0.67,P=0.001）,与furin水平最高组相比,Q1（OR=2.81,95%CI:1.50-5.27,P=0.001）、Q2（OR=2.23,95%CI:1.19-4.19,P=0.013）、Q3（OR=2.01,95%CI:1.06-3.79,P=0.032）组的研究对象4年后发生高血压的风险分别增加181%、123%、101%。2、FURIN基因启动子区域DNA甲基化水平与高血压发病风险的关系多因素调整之后,在基线检测的8个CpG位点中,除CpG2位点,其余位点甲基化水平升高均与随访血压升高有关系（所有P＜0.05）,在校正多重检验后,甲基化水平与血压的关系依然存在（所有q＜0.05）。logistic回归分析结果显示,多因素调整后,有5个CpG位点高甲基化水平与高血压发病风险增加显著相关,分别为CpG1（OR=1.17,95%CI:1.01-1.34,P=0.033）、CpG4（OR=1.21,95%CI:1.03-1.43,P=0.021）、CpG5（OR=1.18,95%CI:1.02-1.38,P=0.027）、CpG6（OR=1.22,95%CI:1.04-1.44,P=0.013）、CpG7（OR=1.42,95%CI:1.20-1.67,P＜0.001）,进一步校正多重检验后,仅有1个位点甲基化水平升高显著增加4年后高血压发病风险,为CpG7（q＜0.001）。基于基因的分析显示,FURIN基因的平均甲基化水平升高,高血压发病风险显著增加（OR=1.39,95%CI:1.11-1.73,P=0.004）。结合单个CpG关联的wTPM进一步证明了8个CpG位点甲基化水平与高血压发病的联合关联（P＜0.001）。3、中介效应多因素调整和多重检验校正后,与高血压发病显著相关的CpG位点的甲基化水平也与血清furin蛋白水平显著相关,包括CpG7（β=0.12,P＜0.001,q＜0.001）和平均甲基化水平（β=-0.15,P＜0.001）。中介分析显示,血清furin蛋白部分介导了FURIN基因启动子区甲基化水平与高血压发病风险的关系,CpG7位点甲基化水平对高血压发病的效应中有大约16.89%（95%CI:1.68%-44.00%,P＜0.05）由血清furin蛋白介导;FURIN基因平均甲基化水平对高血压发病的效应中有大约30.63%（95%CI:4.15%-88.00%,P＜0.05）由血清 furin 蛋白介导。结论:1、血清furin蛋白水平降低预示着未来高血压的发病风险增加。2、FURIN基因启动子区域DNA甲基化水平升高预示着未来高血压发病风险增加。3、血清furin蛋白部分介导了FURIN基因启动子区域DNA甲基化水平与高血压发病风险的关系。这些研究发现提示,血清furin蛋白含量可以作为高血压高危人群识别的一个预测因子。DNA甲基化是可干预的,FURIN基因甲基化可能成为高血压防治的候选靶点。但FURIN基因启动子区域DNA甲基化和血清furin蛋白与高血压的因果关系仍需进一步研究。