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研究目的：血脂异常（Dyslipidemia）是心血管疾病的重要危险因素之一。以往的研究结果已经鉴定出了众多与血脂水平相关的基因变异位点，但大部分研究主要集中在基因的编码区，对基因非编码区的研究尚不充分。本研究对血脂代谢的一个关键基因HMGCR进行了重测序，研究其遗传变异尤其是非编码区的遗传变异与血浆血脂水平及冠心病易感性以及心衰预后的关联。
研究方法：本研究首先在48例正常汉族人中对HMGCR基因的20个外显子进行了重测序，鉴定该基因区域的常见变异。之后在800例冠脉造影正常人群以及1000例冠心病患者中对以上变异进行了基因分型， 并分析了这些常见变异与血浆血脂水平及冠心病发病风险之间的关联。之后，对筛选出来的3’非编码区的一个17碱基插入缺失变异在第二个冠心病病例/对照人群中进行了基因分型。 与此同时，本研究还纳入了2896例慢性心衰患者，对其进行了平均20.4个月的临床随访，并记录了其HMGCR抑制剂他汀类降脂药的使用情况。在心衰人中，我们对该17碱基插入缺失变异rs150429867也进行了基因分型。细胞学实验进一步研究了该变异位点对基因表达水平的影响。
实验结果：通过基因重测序，在HMGCR基因全部外显子上共发现4个常见变异位点，均位于3’非编码区。800例冠脉造影正常的对照人群的基因分型数据显示，HMGCR基因 3’非编码区的一个17碱基插入缺失变异rs150429867与血浆甘油三酯水平升高明显相关。冠心病患者的基因分型结果表明，rs150429867缺失变异与冠心病风险增加显著相关（odds ratio: 1.15, 95% CI: 1.06 - 1.35, p = 0.021）。第二个冠心病病例对照人群的结果进一步证实了rs150429867与冠心病发病之间的关联（odds ratio: 1.08, 95% CI: 1.03 - 1.22, p = 0.041）。在2896例心衰患者中，HMGCR抑制剂他汀类降脂药使用者具有更低的主要心血管事件风险（hazard ratio:0.51, 95%CI:0.40-0.64, p=5.96 ×10-9）。亚组分析结果表明，在服用他汀类药物的心衰患者中， rs150429867对心血管事件风险无明显影响（hazard ratio:1.34, 95%CI:0.59-3.06, p=0.486）；但在不服用他汀类降脂药的心衰患者中，rs150429867纯合缺失突变患者具有更低的心源性死亡及心脏移植风险（ hazard ratio:0.13, 95%CI: 0.02–0.90, p=0.039）。荧光报告基因实验证实rs150429867缺失变异可以显著增加基因的表达水平。
实验结论：本研究发现HMGCR基因3’非编码区的基因多态性与血浆甘油三酯水平及冠心病的发病风险明显相关。在心衰患者中，HMGCR抑制剂他汀类降脂药可以显著降低患者心源性死亡及心脏移植的风险。在不服用他汀类降脂药的心衰患者中，HMGCR rs150429867纯合性缺失者主要心血管事件风险明显降低。此外， rs150429867缺失变异还可以明显影响基因的表达水平。
研究方法：本研究首先在48例正常汉族人中对HMGCR基因的20个外显子进行了重测序，鉴定该基因区域的常见变异。之后在800例冠脉造影正常人群以及1000例冠心病患者中对以上变异进行了基因分型， 并分析了这些常见变异与血浆血脂水平及冠心病发病风险之间的关联。之后，对筛选出来的3’非编码区的一个17碱基插入缺失变异在第二个冠心病病例/对照人群中进行了基因分型。 与此同时，本研究还纳入了2896例慢性心衰患者，对其进行了平均20.4个月的临床随访，并记录了其HMGCR抑制剂他汀类降脂药的使用情况。在心衰人中，我们对该17碱基插入缺失变异rs150429867也进行了基因分型。细胞学实验进一步研究了该变异位点对基因表达水平的影响。
实验结果：通过基因重测序，在HMGCR基因全部外显子上共发现4个常见变异位点，均位于3’非编码区。800例冠脉造影正常的对照人群的基因分型数据显示，HMGCR基因 3’非编码区的一个17碱基插入缺失变异rs150429867与血浆甘油三酯水平升高明显相关。冠心病患者的基因分型结果表明，rs150429867缺失变异与冠心病风险增加显著相关（odds ratio: 1.15, 95% CI: 1.06 - 1.35, p = 0.021）。第二个冠心病病例对照人群的结果进一步证实了rs150429867与冠心病发病之间的关联（odds ratio: 1.08, 95% CI: 1.03 - 1.22, p = 0.041）。在2896例心衰患者中，HMGCR抑制剂他汀类降脂药使用者具有更低的主要心血管事件风险（hazard ratio:0.51, 95%CI:0.40-0.64, p=5.96 ×10-9）。亚组分析结果表明，在服用他汀类药物的心衰患者中， rs150429867对心血管事件风险无明显影响（hazard ratio:1.34, 95%CI:0.59-3.06, p=0.486）；但在不服用他汀类降脂药的心衰患者中，rs150429867纯合缺失突变患者具有更低的心源性死亡及心脏移植风险（ hazard ratio:0.13, 95%CI: 0.02–0.90, p=0.039）。荧光报告基因实验证实rs150429867缺失变异可以显著增加基因的表达水平。
实验结论：本研究发现HMGCR基因3’非编码区的基因多态性与血浆甘油三酯水平及冠心病的发病风险明显相关。在心衰患者中，HMGCR抑制剂他汀类降脂药可以显著降低患者心源性死亡及心脏移植的风险。在不服用他汀类降脂药的心衰患者中，HMGCR rs150429867纯合性缺失者主要心血管事件风险明显降低。此外， rs150429867缺失变异还可以明显影响基因的表达水平。