【摘 要】
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近年来,血栓性疾病的发病率逐年递增,引起了人们对血栓性疾病预防和治疗的高度重视。血栓性疾病的治疗方式多样,抗栓药物控制血栓性疾病的发展是治疗方式中的一种。目前临床使用的抗血栓药物包括三类:溶栓药类药物、抗凝血类药物和抗血小板类药物,其中,抗凝血类药物的作用机理是抑制或扰乱凝血因子,使血液无法凝固,该类药物主要包括肝素类、维生素K拮抗剂类、直接凝血酶抑制剂以及合成小分子凝血因子抑制剂等。大量临床数据
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（82073725,81773737和81703374）；
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近年来,血栓性疾病的发病率逐年递增,引起了人们对血栓性疾病预防和治疗的高度重视。血栓性疾病的治疗方式多样,抗栓药物控制血栓性疾病的发展是治疗方式中的一种。目前临床使用的抗血栓药物包括三类:溶栓药类药物、抗凝血类药物和抗血小板类药物,其中,抗凝血类药物的作用机理是抑制或扰乱凝血因子,使血液无法凝固,该类药物主要包括肝素类、维生素K拮抗剂类、直接凝血酶抑制剂以及合成小分子凝血因子抑制剂等。大量临床数据表明,现有的抗血栓类药物在临床使用中均会产生不同程度的出血现象。研究显示,病理性血栓的形成与内源性凝血途径有关,因此,选择性抑制内源性凝血途径（内源性凝血因子抑制剂）是研发安全无副作用的新型抗血栓药物的重点方向。海参来源的岩藻糖化糖胺聚糖（FG）是一种结构新颖且复杂的糖胺聚糖（GAG）衍生物,因具有广泛的药理学活性而被国内外专家学者深入研究,如抑制内源性凝血途径的抗凝活性。FG是强效的i Xase抑制剂,并且具有诱导血小板聚集和FXII的激活活性。研究表明,一定分子量范围的FG低聚产物具有强效抑制i Xase活性的同时还能大大降低出血倾向。本课题采用化学解聚法（过氧化解聚,部分酸水解,β消除解聚）解聚玉足海参（H.leucospilota）来源的FG（HLFG）,研究了FG的过氧化解聚产物,部分酸水解所获得的侧链的化学结构,分析天然FG的基本结构特征,进一步研究了其β消除解聚产物中的系列寡糖的化学结构,即结合“bottom up”策略推导原型FG的确切结构,同时系统分析HLFG及其低聚产物的抗凝活性,阐明了HLFG的抗凝构效关系。本文的研究方法及实验结果如下:（1）玉足海参多糖的提取、纯化、理化性质分析:采用酶解-碱解联用法从玉足海参干燥体壁提取粗多糖,KOAc-乙醇分级醇沉法、强阴离子交换柱层析等方法纯化粗多糖,得到三种多糖:HLFG、HLFS和HLNG,经HPGPC分析,各多糖均具有良好的均一性,并且纯度均大于95%。理化性质分析包括:分子量及其分布的测定、单糖组成分析、硫酸羧酸摩尔比测定、红外光谱分析、NMR核磁共振波谱分析等。（2）HLFG的化学结构解析:采用过氧化氢解聚法制备HLFG的低聚产物d HLFG,通过1D/2D NMR波谱解析并分析天然HLFG的结构。HLFG具有Glc A与Gal NAc以β（1,3）和β（1,4）糖苷键交替连接的类似于硫酸软骨素的主链,连接于Glc A C-3位的岩藻糖侧链存在三种硫酸酯化类型:Fuc2S4S、Fuc4S和Fuc3S4S,并结合1D/2D NMR初步推断可能有二糖侧链存在。采用部分酸水解处理HLFG,共得到两个侧链组分F1和F2,经1D/2D NMR分析并进行结构解析,初步证明了天然HLFG中存在二糖侧链。（3）HLFG系列寡糖的制备及结构解析:采用β-消除解聚法对HLFG进行解聚,继而通过GPC（凝胶柱层析法）纯化解聚产物中的各寡糖组分,结合HPGPC以及NMR推断其分别为三糖、五糖,其结构分别为:L-Fuc XS4S-（α1-3）-L-Δ4,5Glc A-（α1-3）-D-Gal NAc4S6S-ol,（X=2或3）;L-Fuc R-（α1-3）-D-Δ4,5Glc A-（α1-3）-L-Gal NAc4S6S-β-（1-4）-[L-FucR-（α1-3）]-D-Glc A-ol,（R=2S4S、3S4S或4S）,采用“bottom-up”方法对天然HLFG进行结构推导。（4）抗凝活性及构效关系:APTT、TT及PT的检测结果表明:HLFG和HLFS的抗凝作用主要通过对内源性凝血途径的影响而产生,除此之外,两者对共同凝血途径也有一定的程度的影响,HLFG的抗凝活性强于HLFS,对HLFG而言,其解聚产物随分子量的降低,对内源性凝血途径的影响逐渐减弱,而HLNG无明显抗凝活性。凝血因子抑制活性研究表明,HLFG和HLFS的凝血机制主要通过抑制内源性凝血途径的i Xase实现的,其中HLFG对内源性i Xase具有强效的抑制作用,其解聚产物随分子量的降低,内源性i Xase抑制作用减弱。天然HLFG对人血浆表面系统具有显著的激活活性,其活性略弱于阳性对照OSCS。与阳性对照相比,d HLFG-1和d HLFG-2在实验浓度范围内无显著的激活活性。天然HLFG具有显著的诱导人血小板聚集的活性,达到最大聚集率时,活性与阳性对照ADP相当,而解聚产物d HLFG-1和d HLFG-2对血小板聚集无显著影响。
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