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【目的和内容】神经病理性疼痛是疼痛治疗领域的一大难题。基因沉默可通过改变神经元可塑性,缓解神经病理性疼痛。沉默信息调节因子1(silent information regulator1,SIRT1)可沉默相关基因,从而在许多生理病理过程中发挥作用,但其在疼痛中的作用仍不清楚。立题依据主要有以下三点:1、SIRT1可在脑组织、脊髓背角和背根神经节中大量表达。2、SIRT1在中枢神经系统、髓核压迫炎性痛中发挥作用。3、前期研究表明EX-527可加剧福尔马林炎性痛,提示活化SIRT1可缓解炎性痛。因此本研究假设,SIRT1失活是神经病理性疼痛过程的关键因子,活化SIRT1分子可作为缓解神经病理性疼痛的新策略。【方法】以坐骨神经部分结扎小鼠为实验模型,以机械缩足反射阈值和热缩足反射潜伏期为指标观察行为学变化,以H4-k16Ac评价SIRT1活性,借此观察脊髓水平分子变化。1小鼠行左侧坐骨神经结扎建立CCI模型。观察小鼠CCI术前1天、术后1、3、7、14、21天脊髓背角SIRT1蛋白含量和活性的变化,同时观察行为学的改变。2观察增加SIRT1活性对CCI小鼠行为学的影响。小鼠CCI术前3天鞘内注射含Nmnat1基因的慢病毒,延迟机械痛和热痛的形成;小鼠CCI术后3天鞘内注射含Nmnat1基因的慢病毒,抑制机械痛和热痛的发展。小鼠CCI术前1h、术后1天鞘内注射外源性NAD,或术前1h鞘内注射白藜芦醇,延迟机械痛和热痛的形成。3观察SIRT1活性下降,抑制NAD对疼痛的缓解作用。小鼠CCI术前3天鞘内注射SIRT1siRNA慢病毒,术前1h和术后1天注射外源性NAD,观察行为学的变化。小鼠CCI术前2h鞘内注射EX-527,术前1h和术后1天注射外源性NAD,观察行为学的变化。【结果】1CCI降低SIRT1含量和活性、热刺激反应潜伏期和机械痛缩足阈值。而假手术对它们无显著影响。2鞘内注射表达Nmnat1慢病毒,鞘内注射外源性NAD或鞘内注射白藜卢醇,可通过增加脊髓SIRT1活性,缓解CCI所致的机械痛和热痛的形成和/或发展。3鞘内注射携带SIRT1siRNA慢病毒或SIRT1抑制剂EX-527,可逆转NAD的镇痛作用。【结论】SIRT1活性下降介导了CCI引起的神经病理性疼痛过程。调制SIRT1也许可成为神经病理性疼痛新的潜在的治疗手段。