论文部分内容阅读
获得性免疫缺陷综合症即艾滋病(Acquried immunodeficiency syndrome,AIDS),是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)引起的传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒,HIV逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)以单链的病毒RNA为模板将三磷酸脱氧核苷(dNTP)有序地连接起来合成双链DNA,病毒DNA迅速整合到宿主DNA中,从而完成转录、翻译等整个生长周期。逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类:核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。其中非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)特异性地结合到逆转录酶非底物(dNTP)结合的变构部位,通过疏水性相互作用,使逆转录酶结构中具有催化活性的部位发生重新定位而使其呈现无活性的构象,从而抑制酶的活性,是逆转录酶的非竞争性抑制剂。NNRTIs具有高效低毒的特点,是高效抗逆转录疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)的重要组成部分,研发新型、高效、低毒、广谱抗耐药的NNRTI是目前抗HIV药物研究的重要方向之一。NNRTIs具有结构多样性,但都作用于HIV-1 RT的疏水性口袋。由于RT自身结构柔性等限制性因素,得到井然有序的RT晶体结构、精确预测RT/NNRTI结合模式还存在较大困难,尚不能完全基于RT的三维结构进行全新药物设计。因此,基于配体结构的间接药物设计目前仍然是HIV RT抑制剂设计的强有力工具。苯并磺内酰胺类化合物是一类具有较高活性的非核苷类逆转录酶抑制剂,其结构简单且明显区别于其他NNRTIs。为更深入了解这些化合物与RT的结合模型,得到活性和选择性更高,对变异病毒株也有抑制作用而且具有新型结构骨架的NNRTI,本研究以苯并磺内酰胺类为先导化合物,HIV-1RT为作用靶点,基于NNRTIs/RT复合物的三维结构特点,根据药物设计原理,引入不同的取代基,设计构建了含苯并磺内酰胺类结构骨架的结构多样的化合物系列,并用Syble 7.0软件中的Flex X模块对其进行虚拟筛选。合成反应分别以苯磺酰氯和1,2-亚甲二氧基苯为原料,通过磺化、氨解、亲核加成及环合等反应得到目标产物。本论文共合成了29个全新结构的化合物,所合成化合物的化学结构由IR、MS以及~1H-NMR光谱分析确证。总之,本论文以高效先导化合物苯并磺内酰胺类NNRTI为模板,并借鉴其它具有较高活性NNRTI的结构特征及结合模式,借助于计算机辅助药物设计,设计、合成了29个结构全新的化合物。初步进行了抗HIV-1逆转录酶活性筛选,大多数化合物没有表现出明显活性,说明计算机辅助药物设计仍具有一定的局限性。该研究为苯并磺内酰胺类HIV-1逆转录酶抑制剂的设计与进一步的结构修饰提供了一定有用的信息。