【摘 要】
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目的:阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种以记忆认知功能障碍为特征的蛋白质构象病,发病机制复杂、假说众多,其中Aβ级联假说在AD的发病机制中占主流地位。脑内Aβ增多可损伤血脑屏障功能;血脑屏障是清除脑内Aβ的重要途径之一,其功能障碍又会导致脑内Aβ增多,加重AD。血脑屏障的生理功能主要由细胞之间的紧密连接决定,而紧密连接蛋白-1（Zona occludens-1,ZO
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目的:阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种以记忆认知功能障碍为特征的蛋白质构象病,发病机制复杂、假说众多,其中Aβ级联假说在AD的发病机制中占主流地位。脑内Aβ增多可损伤血脑屏障功能;血脑屏障是清除脑内Aβ的重要途径之一,其功能障碍又会导致脑内Aβ增多,加重AD。血脑屏障的生理功能主要由细胞之间的紧密连接决定,而紧密连接蛋白-1（Zona occludens-1,ZO-1）在细胞内的表达水平可以反映细胞间紧密连接的状态,进而反映血脑屏障损伤程度。基质金属蛋白-9（Matrix metallprotenaine-9,MMP-9）是一种蛋白水解酶,可降解ZO-1,从而影响血脑屏障功能。微阵列分析结果显示miR-670-3p与AD相关,但其表达水平在AD脑组织中是否变化尚有待证实。另有研究表明,在胃癌细胞中miR-670-3p可以下调MMP-9的表达,但在AD中是否能够发挥这一作用却未见报道。益生元能够调节miRNA表达,具有拮抗AD的作用。低聚果糖（Fructooligosaccharide,FOS）是益生元的一种,课题组前期研究发现FOS能够减少脑内Aβ沉积,改善AD模型小鼠认知功能。然而,FOS的抗AD作用是否与miR-670-3p调控MMP-9进而抑制ZO-1的降解有关,尚有待探究。本研究结合体内、体外实验,探索FOS拮抗AD作用的可能机制,为进一步揭示AD的发病机制以及寻找有效预防措施提供科学依据。方法:实验动物的来源、处理及样品采集如下所述。将5月龄APPswe/PS1d E9双转基因小鼠分为AD模型组、AD干预组,同窝出生的野生型C57/BL6小鼠分为野生对照组、野生干预组,每组10只,雌雄各半;干预组小鼠每天饮用含5%FOS的蒸馏水,AD模型组与野生对照组小鼠饮用蒸馏水,连续处理6个月。q RT-PCR法检测脑皮质miR-670-3p、MMP-9及ZO-1 m RNA表达水平;免疫荧光法检测脑组织ZO-1蛋白表达水平,Western Blotting法检测脑皮质MMP-9及ZO-1蛋白表达水平。体外培养人星形胶质细胞瘤（U251）细胞,以miR-670-3p模拟物/抑制剂处理,同时设立对照组;q RT-PCR和Western Blotting法检测细胞MMP-9与ZO-1 m RNA及蛋白表达水平。以si RNA沉默U251细胞MMP-9基因,采用q RT-PCR和Western Blotting测定细胞MMP-9及ZO-1表达水平。结果:与野生对照组相比,AD模型组小鼠脑皮质miR-670-3p水平降低,MMP-9m RNA和蛋白水平升高,ZO-1 m RNA和蛋白水平降低;低聚果糖干预可拮抗AD模型小鼠脑皮质miR-670-3p表达水平的降低、MMP-9 m RNA和蛋白水平的升高,以及ZO-1 m RNA和蛋白水平的降低。与对照组相比,miR-670-3p模拟物处理的U251细胞MMP-9 m RNA和蛋白的表达水平降低,ZO-1 m RNA和蛋白的表达水平升高;miR-670-3p抑制剂处理的U251细胞MMP-9 m RNA和蛋白的表达水平高于对照组,ZO-1的表达水平低于对照组;沉默MMP-9处理的U251细胞其ZO-1 m RNA及蛋白的表达水平升高。结论:低聚果糖可通过上调miR-670-3p而抑制MMP-9表达,进而拮抗AD模型小鼠脑皮质ZO-1的减少。
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