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近年来,儿童和成人肥胖的发病率不断增高,已成为严重危害人体健康的主要公共卫生问题。医学界认为,造成人体肥胖的主要原因是能量的摄入大于消耗,即摄食过多和缺乏运动是造成肥胖的关键因素。最近有动物实验显示,生命早期暴露某些环境内分泌干扰物(endocrine-disrupting chemicals,EDCs)能干扰脂肪代谢和能量平衡调节机制,从而引起肥胖;但EDCs引起肥胖的细胞和分子机制尚不清楚。因此,探讨EDCs和肥胖的关系及机制成为目前肥胖研究的热点。
双酚A(Bisphenol A,BPA)是环境中普遍存在的一种环境内分泌干扰物,是聚碳酸脂塑料和环氧树脂生产的关键单体,广泛用于塑料和橡胶的生产,如婴儿奶瓶、食品和饮料罐的内壁表层中,人体在正常情况下有广泛的接触机会,对人类健康造成了极大的威胁。人群研究显示,被调查者尿中BPA的浓度与肥胖、糖尿病的发生率存在正相关关系。动物实验也证实了BPA可以通过与机体内雌激素受体结合的方式,干扰胰岛β细胞的分泌功能,引起葡萄糖代谢紊乱。BPA可以由母体经胎盘和乳汁传递给子代,扰乱子代的正常发育。目前,有关BPA干扰能量代谢作用的研究国内外开展的比较少,BPA的作用方式可能为多途径。为进一步探讨BPA对体重的影响及机制,本研究采用孕鼠饮水方式暴露低剂量BPA,研究其对仔代雌鼠体重和糖代谢的影响,同时探讨BPA对瘦素基因表达及分泌的影响,为进一步探讨环境雌激素在肥胖及糖尿病发病中的作用及可能机制,采取有针对性防治措施提供参考依据。
研究目的:
探讨孕鼠暴露低剂量BPA对不同发育期子代雌鼠体重的影响,对青春期雌鼠空腹血糖、胰岛素、血清瘦素水平及瘦素基因表达的影响,为阐述发育早期暴露环境相关剂量BPA与日后肥胖和胰岛素抵抗关系及可能机制提供科学依据。
实验方法:
清洁级健康SD雌性大鼠10只,SD雄性大鼠5只,每日晚8时按雌雄性别比例2∶1合笼交配,次日清晨对雌性大鼠阴道涂片检查精子,凡查到精子雌性大鼠定为妊娠第0天(gestation day(0),GD(0)),孕鼠单笼饲养,自由摄食和饮水。按孕鼠体重随机分对照组和实验组(每组4只),实验组从妊娠第6天开始饮用含1 mg/L BPA的水,至哺乳期结束,对照组则饮用含1%无水乙醇的凉开水。断乳后仔代雄鼠断头处死,仔代雌鼠进食标准动物饲料,饮用不含BPA的水,3只/笼,继续喂养5周。每天记录大鼠的饮水、摄食量,每周称量体重。实验结束时大鼠腹主动脉采血,分离血清。取肝、肾、肾周脂肪和生殖器周脂肪垫并称重。测定血清血糖、胰岛素、瘦素水平,测定生殖器周围脂肪组织瘦素mRNA的表达水平。
实验结果:
1、母鼠孕期和哺乳期生理情况
在整个怀孕期间,实验组孕鼠的体重增量、平均摄食量和饮水量与对照组孕鼠比较,没有统计学差异(P>0.05);实验组孕鼠子鼠数与对照组比较也没有统计学差异(P>0.05)。
2、哺乳期两组子鼠体重变化情况
实验组子鼠出生体重明显大于对照组;第7天和21天实验组雌鼠体重明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。
3、断乳后两组雌鼠体重变化情况
从断乳后第1周到第5周未,实验组子代雌鼠体重均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。
4、两组子代雌鼠主要脏器系数及内脏脂肪系数比较
与对照组比较,实验组子代雌鼠生殖器系数、生殖器周围脂肪系数显著增高,差异有统计学意义(P<0.05);肝、肾系数和肾周脂肪系数没有明显差异(P>0.05)。
5、两组子代雌鼠空腹血糖、胰岛素和瘦素水平比较
实验组子代雌鼠空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数均显著高于对照组,血清瘦素水平明显低于对照组,以上差异均有统计学差异(P<0.05或P<0.01)。
6、两组子代雌鼠生殖器周围脂肪组织瘦素mRNA表达水平比较
与对照组比较,实验组雌鼠生殖器周围脂肪组织瘦素mRNA表达水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
结论:
1、孕期和哺乳期暴露低剂量双酚A使子代雌鼠出生体重明显增加,并持续至青春期。
2、发育早期暴露双酚A使青春期雌鼠生殖器(子宫+卵巢)重量和其周围脂肪重量明显增加,对肝和肾发育没有明显影响。
3、发育早期暴露双酚A可引起青春期雌鼠糖代谢紊乱,出现胰岛素抵抗现象。
4、发育早期暴露双酚A降低脂肪组织瘦素mRNA表达,使青春期雌鼠血清瘦素水平明显降低。
5、青春期雌鼠发生肥胖和胰岛素抵抗现象可能与发育早期暴露低剂量双酚A降低脂肪组织瘦素基因表达有关。