论文部分内容阅读
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是驱动非小细胞肺癌的关键基因之一。随着已上市ALK抑制剂耐药性的出现,新的高活性药物急需被开发。本文首次用一种新颖、温和、简便的方法合成[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-胺化合物,然后,探索了ALK小分子抑制剂(N~3-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酸基)苯基)胺)嘧啶-2-基)-N~6-(异喹啉-8-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3,6-二胺12)的合成。本论文研究了医药中间体[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-胺化合物的合成,采用两步法进行合成,研究了反应的影响因素,结果表明:第一步,探索了卤代吡嗪与碳酸胍进行反应的反应范围,当吡嗪环上含有氯原子、溴原子、4-甲氧基苯基吸电子基团时,卤代吡嗪可以和碳酸胍发生亲核取代反应得到目标产物,并从反应物配比、反应温度、溶剂、碱的选择及用量等方面优化了1-(吡嗪-2-基)胍化合物的合成工艺;当吡嗪环上含有氨基、甲酰胺、8-氨基异喹啉供电子基团时,卤代吡嗪和碳酸胍不能发生亲核取代反应得到目标产物;当吡嗪环上含有氨基甲酸叔丁酯基团时,该基团在碳酸胍亲核取代反应反应中不能稳定存在;第二步,探索了1-(吡嗪-2-基)胍化合物进行氧化成环反应的反应范围,当吡嗪环上5-位、6-位含有氯原子、溴原子、4-甲氧基苯基时,1-(吡嗪-2-基)胍化合物可以进行氧化成环反应得到[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-胺化合物,并从从温度、溶剂、碱的选择及用量等方面优化了[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-胺化合物的合成工艺;当吡嗪环上3-位含有氯原子时,1-(吡嗪-2-基)胍化合物进行氧化成环反应不能得到目标产物。本文还研究了[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-胺化合物在ALK抑制剂(化合物12)中的合成探索,结果表明:6-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-胺9和N-(6-溴-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)乙酰胺ⅠI1中的6-位溴原子和(3-(丁氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯IV3中3-位氨基由于活性低不能进行Buchwald-Hartwig偶联反应,当升高温度提高基团活性时,化合物分子不能稳定存在。并进一步研究了化合物9在不同pH和温度下的稳定性,结果表明:溶液的酸碱性直接影响化合物的稳定性,温度也对化合物的稳定性有一定影响,可能导致化合物发生开环水解反应。温度越高,溶液碱性越强,化合物越不稳定。