论文部分内容阅读
目前研究表明,神经元活动调节蛋白质合成可以通过多种机制,包括磷酸化关键转录因子E2F,mRNA和rRNA加工和成熟过程以及通过控制核仁的数量。核仁的数量多少在许多生物学事件中凸显出十分重要的角色。例如,核仁的数量随着神经元的发育而变化,这提示着神经元需求的变化通过调节核仁的组装来适应蛋白质的合成。另外,核糖体的RNA组分rRNA在所有生物体蛋白质翻译过程中至关重要。神经元在活性条件刺激下将增加rRNA的产生,相反,神经元中rRNA的合成减少和核仁破坏也是神经元对衰老和神经退行性疾病信号的细胞应激反应。这些研究结果表明核仁以及核糖体RNA在生物体学习和记忆中的重要作用,同时它们在神经系统疾病也发挥着重要的作用。神经细胞体中的蛋白质合成的重要性不言而喻。与此同时,许多研究结果表明神经元突触的蛋白质翻译过程在神经突触发育和可塑性中至关重要。先前研究证明大量的mRNA,包括编码信号分子,支架和受体的mRNA被运输到树突和神经突触中。此外,神经元突触定位的多聚核糖体在学习记忆增强活动中显著增加,这凸显出学习记忆过程中对蛋白质合成的需求,同时也表明神经元突触的翻译在功能上对神经元突触的可塑性是不可或缺的。非编码RNA(ncRNA)是蛋白质翻译调控的关键调节因子,并可能通过mRNA的转录以及表观遗传的方式对蛋白质的翻译产生影响。神经元突触中调节mRNA的稳定性和蛋白质翻译对于突触可塑性至关重要,尤其是ncRNAs的调节。例如,大脑细胞质ncRNA BC1/BC200与FMRP共同作用抑制神经元树突中的蛋白翻译过程。但是,这些ncRNA定位于神经元的树突和突触中,主要发挥着在神经元远端的调控作用,神经元胞体相对于神经突触而言研究报道的ncRNA在蛋白翻译过程却知之甚少。在本研究中,我们鉴定核仁特异性lncRNA(LoNA),其RNA5’端部分结合并干扰核仁蛋白NCL功能以抑制rRNA的转录,RNA 3’末端存在类似于snoRNA的BoxC/D结构,募集并降低纤维蛋白FBL活性以调控rRNA甲基化水平。LoNA具有神经元活性的依赖性,神经元活化后,LoNA水平的降低导致rRNA和核糖体水平升高,mRNA与多核糖体结合比例增加,最终增强蛋白质翻译。此外,LoNA促进核糖体向突触的转运,导致AMPA/NMDA受体水平增加,突触可塑性增强,这提升了长时程学习记忆能力。值得一提的是,海马区域LoNA水平降低后不仅增强了WT小鼠的长期记忆,而且还缓解了APP/PS1转基因小鼠的记忆功能受损的症状。总之,这些发现揭示了LoNA在调节核糖体生物发生中的多方面作用,以此满足长时程记忆过程中对蛋白质翻译的需求。