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癌症被世界卫生组织列为世界五大疑难杂症之一,是致使人们死亡的重大疾病。尽管癌症治疗取得了重大进展,但每年因癌症死亡的人数仍然非常高。在1969年,巴尼特·罗森伯格发现顺铂的抗癌活性,之后顺铂成为临床一线抗癌药物促进了抗癌金属配合物的广泛研究。除铂基金属抗癌药物外,金属钌配合物也是非常有潜力的抗癌候选药物。钌基配合物由于其低毒性和良好的抗癌活性而受到广泛的研究,已有四种钌配合物已进入临床试验。与钌配合物相比,同主族锇配合物较为惰性,近年来,关于锇配合物在体内和体外显示良好抗肿瘤活性的研究报道不断增加,证明锇配合物也是一种很有前景的抗癌药物。
基于含氮锇(VI)配合物的抗癌潜力,本论文第一部分报道了一个四齿芳基含氮锇(VI)配合物OsⅥ(N)(N2O2)Cl(N2O2:2,2’-[[[2-(二乙氨基)乙基]亚氨基]双(亚甲基)]双4,6-二甲基苯酚)的合成并对配合物的抗肿瘤机制进行了研究。配合物OsⅥ(N)(N2O2)Cl比顺铂有更强的细胞毒性,且与顺铂抗癌机制不同。OsⅥ(N)(N2O2)Cl可导致人肝癌细胞HepG2处于细胞G1期阻滞,并且作用于线粒体和内质网,激活caspase-9蛋白,使线粒体膜损伤和细胞内活性氧水平上升,并且激活GRP78和GADD153蛋白,导致内质网应激。胀亡标志性蛋白Porimin和凋亡蛋白PARP1被激活,使细胞膜通透性增加,膜完整性破坏,DNA降解,细胞器解体,细胞溶解和胞浆渗漏,导致大部分细胞胀亡伴随有少部分凋亡。
本论文第二部分报道了两个由四齿席夫碱配体,单齿吡啶配体和单齿三苯基磷胺基配体配位的三价锇配合物[OsIII(NHPPh3)(salen)(py)]Cl和三价钌配合物[RuIII(NHPPh3)(salen)(py)]PF6的抗癌机制研究与比较。其中NHPPh3为三苯基磷胺,salen为席夫碱配体(2,2-((1E,1E)-(环己烷-1,2-二(氮杂烷基)双(甲基亚苯基)二苯酚),py为吡啶,PF6为六氟磷酸根。OsIII配合物和RuIII配合物具有比顺铂强的抗增殖作用,且与顺铂抗癌机制不同。相同配体不同金属中心的OsIII配合物和RuIII配合物的抗癌机制不同,OsIII配合物通过对人宫颈癌细胞HeLa的细胞G1期阻滞导致细胞凋亡和抑制细胞增殖。RuIII配合物则导致HeLa细胞G1期和S期阻滞,细胞内ROS水平升高产生氧化应激,诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。
基于含氮锇(VI)配合物的抗癌潜力,本论文第一部分报道了一个四齿芳基含氮锇(VI)配合物OsⅥ(N)(N2O2)Cl(N2O2:2,2’-[[[2-(二乙氨基)乙基]亚氨基]双(亚甲基)]双4,6-二甲基苯酚)的合成并对配合物的抗肿瘤机制进行了研究。配合物OsⅥ(N)(N2O2)Cl比顺铂有更强的细胞毒性,且与顺铂抗癌机制不同。OsⅥ(N)(N2O2)Cl可导致人肝癌细胞HepG2处于细胞G1期阻滞,并且作用于线粒体和内质网,激活caspase-9蛋白,使线粒体膜损伤和细胞内活性氧水平上升,并且激活GRP78和GADD153蛋白,导致内质网应激。胀亡标志性蛋白Porimin和凋亡蛋白PARP1被激活,使细胞膜通透性增加,膜完整性破坏,DNA降解,细胞器解体,细胞溶解和胞浆渗漏,导致大部分细胞胀亡伴随有少部分凋亡。
本论文第二部分报道了两个由四齿席夫碱配体,单齿吡啶配体和单齿三苯基磷胺基配体配位的三价锇配合物[OsIII(NHPPh3)(salen)(py)]Cl和三价钌配合物[RuIII(NHPPh3)(salen)(py)]PF6的抗癌机制研究与比较。其中NHPPh3为三苯基磷胺,salen为席夫碱配体(2,2-((1E,1E)-(环己烷-1,2-二(氮杂烷基)双(甲基亚苯基)二苯酚),py为吡啶,PF6为六氟磷酸根。OsIII配合物和RuIII配合物具有比顺铂强的抗增殖作用,且与顺铂抗癌机制不同。相同配体不同金属中心的OsIII配合物和RuIII配合物的抗癌机制不同,OsIII配合物通过对人宫颈癌细胞HeLa的细胞G1期阻滞导致细胞凋亡和抑制细胞增殖。RuIII配合物则导致HeLa细胞G1期和S期阻滞,细胞内ROS水平升高产生氧化应激,诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。