基于蛋白质的三维晶体结构的分子设计，在药物发现与分子识别的研究中占有举足轻重的地位。近年来，随着蛋白质工程以及蛋白结晶技术的不断提高，越来越多的与疾病相关的靶蛋白的3D晶体结构被解析出来，为药物分子设计提供了强大的研究基础。在本论文中，将以两个不同的靶点蛋白的晶体结构，即CXCR4和WDR5，来筛选与设计能够与其特异性结合的分子，并探讨这些全新设计的分子在生物医学领域中的应用。CXCR4是趋化因子受体家族的一员，在癌症转移，HIV-1感染和干细胞治疗领域有着重要的作用。本论文使用最新发现的CXCR4的晶体结构，并结合多价配体的概念，设计并合成出另外7条与CXCR4有着高亲和力的多肽，比现有的上市药物Plerixafor活性强45倍。在所合成的7条多肽中，有2条为CXCR4激活剂，能够激活CXCR4的下游信号转导通路，促进细胞迁移；另外5条多肽为CXCR4抑制剂，能够阻断CXCR4引起的钙离子内流，并抑制细胞的迁移。在抗HIV实验中，DV1-K-(SDF-1-8)可以抑制CXCR4介导的HIV-1对宿主细胞的感染，其活性达到了微摩尔级别。这些多肽的发现为设计与合成新型CXCR4的配体提供了新的思路，并为治疗以CXCR4介导的肿瘤转移，HIV-1感染和干细胞治疗等提供了理想的先导化合物。WDR5蛋白是由WDR5基因所编码，具有WD重复结构的蛋白。最新的研究发现，WDR5蛋白能够与人类混合谱系白血病蛋白-1（MLL1）形成蛋白复合物，通过催化组蛋白H3四位赖氨酸的甲基化，从而调控下游基因的表达。很多急性髓系白血病（AML）的病人中发现了MLL1蛋白的突变，能够增加其催化活性。因此，WDR5蛋白在AML病人的发病及病程进展中起着关键的作用。本论文使用噬菌体展示的方法，筛选出7条能够与WDR5蛋白结合的多肽，并且可以抑制WDR5与MLL1蛋白的结合，其活性达到了0.7μM。进一步的功能性实验发现，这些多肽能够特异性的通过与WDR5蛋白结合，抑制MLL1蛋白复合物的生成，从而抑制其甲基化转移酶的活性。两个多肽-蛋白质共结晶的解出，提供了多肽与WDR5结合位点与结合构象的信息，为多肽类似物与小分子的设计与合成提供了依据。本论文成功地运用基于蛋白质结构的分子设计理念，合成出了14条多肽。其中7条多肽针对WDR5靶点，生物活性达到了微摩尔级别，且有两条多肽解析出了与WDR5蛋白的共结晶结构。另外7条多肽针对CXCR4靶点，其生物活性明显高于上市药物，且有抗HIV-1感染的作用。这些多肽的设计与合成为合理药物设计与生物医学应用提供了新的依据和可靠的先导化合物。