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研究背景乌司他丁是一种广谱非选择性丝氨酸蛋白酶抑制剂,它可降低体外循环(CPB)引起的全身性炎性反应(SIR),减少各种细胞炎性因子的生成,但临床使用剂量却不能如同类药物抑肽酶一样起到血液保护作用。凝血瀑布中大多数凝血因子的活性部位都含有丝氨酸,只有三个因子(钙,Ⅴ因子和Ⅷ因子)不是丝氨酸蛋白酶。抑肽酶的血液保护作用具有剂量依赖性,当抑肽酶血药浓度达到50KIU/ml时,可抑制纤溶酶活性;血药浓度达到125KIU/ml时,可抑制纤溶酶原活化;血药浓度达到200—250KIU/ml时不仅能抑制纤溶酶,还能抑制激肽释放酶。离体实验表明乌司他丁对各种丝氨酸蛋白酶的抑制作用也具有剂量依赖性。当培养液中乌司他丁浓度达到830U/ml时,可抑制纤溶酶;大于3000U/ml时,可抑制凝血酶和激肽释放酶。乌司他丁的临床使用剂量远小于抑肽酶。如果使用大剂量乌司他丁是否会有血液保护作用?本研究设定大剂量乌司他丁的定义为10×10~4U/kg以上。研究目的通过建立兔的常温体外循环模型,观察(1) CPB前后凝血纤溶系统和血小板功能的变化;(2)大剂量乌司他丁对凝血-纤溶系统和血小板功能的影响。材料和方法本研究采用双盲随机对照动物试验。20只大耳白兔,兔龄5～6月,体重2.3～3.0kg,随机分成2组(每组10只):乌司他丁组(U组)和对照组(C组)。建立兔常温体外循环模型。实验组在体外循环前给予乌司他丁10×10~4U/kg,对照组给予等量生理盐水。体外循环转机30min,流量为180—300ml/min,肛温维持在36.5—37.5℃。分别记录CPB前、停机、停机后1h、2h和3h的血流动力学指标,测定APTT、PT、FIB、D二聚体、血小板计数、血小板粘附率和血小板膜糖蛋白GPⅠb、GPⅡb、GPⅢa的分子数。结果1、CPB后4个时间点U组和C组APTT较CPB前显著延长(p＜0.01),U组延长更为明显,两组间有统计学差异(p＜0.05)。2、CPB后U组和C组PT较CPB前显著延长(p＜0.05)。U组和C组间PT在停机后3h时有显著性差别,C组PT长于U组(p＜0.05)。3、CPB后各时间点U组和C组血浆FIB含量较CPB前显著降低(p＜0.01),C组CPB后各时间点的血浆FIB含量较U组下降更明显(p＜0.05)。4、CPB后U组和C组血浆D二聚体浓度较CPB前显著升高(p＜0.05),C组D二聚体浓度升高较同时间点U组更为显著(p＜0.05)。5、CPB后U组和C组血小板粘附率较CPB前显著降低(p＜0.01),C组血小板粘附率下降较U组对应时点更明显(p＜0.05)。6、U组和C组CPB后各时间点的血小板计数较CPB前显著减少(p＜0.01),但U组和C组之间没有明显差异(p＞0.5)。7、CPB后U组和C组GpⅠb、GpⅡb、GpⅢa分子数较CPB前显著减少(p＜0.01),停机后逐步恢复。C组较U组更明显(p＜0.05)。结论(1) CPB后凝血因子消耗使APTT和PT延长,纤溶亢进使血浆FIB含量下降,DD浓度升高,血小板数目减少,膜糖蛋白分子数降低,粘附能力下降。(2) CPB前应用大剂量乌司他丁可减少CPB中凝血因子的消耗,改善CPB术后凝血功能,抑制纤溶系统的过度激活,降低血小板膜糖蛋白受体的分解,维持血小板的正常功能。提示,CPB前应用大剂量乌司他丁可能具有血液保护功能。