线粒体负责细胞能量生成,对于生物体而言是一非常重要的细胞器。近年来,对于线粒体功能的研究日益为研究人员所关注。线粒体功能和很多疾病的发生发展密切相关,包括糖尿病和肥胖症等。有趣的是,一些药物和天然产物被证明部分通过温和调节线粒体功能,对于代谢综合症起到积极的调节作用。因此,我们提出了一个科学假设:通过靶向线粒体功能寻找线粒体温和调节剂,可能获得改善糖脂代谢的先导化合物。线粒体膜电位是线粒体功能的一个重要指针,我们利用L6肌细胞和线粒体膜电位特异性染料建立了线粒体膜电位调节剂高通量筛选模型。　　 通过对国家新药筛选中心化合物库近4,000样次化合物的随机筛选,我们得到了一个低毒并且能够浓度依赖地降低线粒体膜电位的小分子化合物C1。C1能够提高L6肌细胞内AMP/ATP比率,从而激活AMPK信号通路和促进葡萄糖吸收。C1也能在HepG2肝癌细胞中激活AMPK信号通路并且降低脂含量。但C1和之前报导的化合物作用机制不同,C1虽然能够抑制L6肌细胞的呼吸,对分离的线粒体呼吸却没有影响。我们推测C1可能通过影响电子供体从而降低线粒体膜电位的。在整体动物实验中,C1急性给药能够显著提高呼吸熵并且在肝脏中激活AMPK信号通路；长期给药实验表明,C1能够明显降低糖尿病小鼠模型血浆中葡萄糖和游离脂肪酸含量,腹腔注射糖耐量实验也进一步证明C1能够提高糖尿病小鼠的糖耐受力。此外,C1对糖异生也有明显抑制,不仅能够抑制大鼠原代肝细胞的糖输出,并且降低长期给药糖尿病小鼠肝脏中糖异生关键基因磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)的mRNA表达水平。　　 综上所述,我们通过线粒体膜电位高通量筛选模型得到了一个温和调节线粒体功能的小分子先导化合物,该化合物在细胞水平和整体动物水平对糖脂代谢均有明显的改善功能。这些结果初步验证了我们的科学假设,即通过寻找靶向线粒体功能的小分子调节剂,可能获得具有新颖机制的治疗代谢综合症的先导化合物,对进一步阐明线粒体和代谢综合症的关系起到积极的意义。